Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Динамика функционально-адаптационных возможностей организма больных раком молочной железы под влиянием химиотерапии

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кешабян, Артур Арамович

ВВЕДЕНИЕ.,„.

ГЛАВА 1. ФУНКЦИОНАЛЬНО-АДАПТАЦИОННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОРГАНИЗМА БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ЭТАПАХ ХИМИОТЕРАПИИ (обзор литературы).

1.1.Методы лечения онкологических больных.

1.2. Место химиотерапии в лечении онкологических больных.

1.3. Оценка эффективности химиотерапии.

1.4. Побочное действие противоопухолевых препаратов, их профилактика.

1.5. Особенности токсичности химиотерапии у больных раком молочной железы в пожилом возрасте.

1.6. Оценка функционально-адаптационных возможностей организма онкологического больного при химиотерапии.

1.7. Функциональная проба сердечно-дыхательного синхронизма в оценке функционально-адаптационных возможностей организма.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И

ПАРАМЕТРЫ СЕРДЕЧНО-ДЫХАТЕЛЬНОГО СИНХРОНИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ЭТАПАХ ХИМИОТЕРАПИИ.

ГЛАВА 4. ПАРАМЕТРЫ СЕРДЕЧНО-ДЫХАТЕЛЬНОГО СИНХРОНИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ВОЗРАСТА НА ЭТАПАХ ХИМИОТЕРАПИИ.

ГЛАВА 5. ПАРАМЕТРЫ СЕРДЕЧНО-ДЫХАТЕЛЬНОГО СИНХРОНИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХИМИОТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ ТАКСАНОВ И БЕЗ НИХ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Динамика функционально-адаптационных возможностей организма больных раком молочной железы под влиянием химиотерапии"

Рак молочной железы занимает лидирующее положение среди злокачественных опухолей у женщин (18,3%) и 4-е место среди всех злокачественных образований (9%) (А.З.Довгалюк,2001). Активный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями молочной железы отмечается как в целом по России, так и в отдельных ее регионах, в частности, на Кубани.

Одним из компонентов комбинированного и комплексного лечения больных раком молочной железы является химиотерапия.

Рак молочной железы относится к опухолям, чувствительным к большому количеству цитостатических химиопрепаратов. Из них наиболее эффективны и часто применяются следующие: алкилирующие соединения (тиофосфамид, циклофосфан), антиметаболиты (5-фторурацил, фторафур, метотрексат), препараты растительного происхождения (винкристин, винбластин), противоопухолевые антибиотики (адриамицин).

Химиотерапия рака молочной железы обладает системным воздействием, что отличает ее от лучевой терапии и хирургического лечения, при которых достигается местно-регионарное воздействие на опухоль. Необходимость системного воздействия объясняется склонностью рака молочной железы к гематогенному и лимфогенному метастазированию. Даже при минимальных размерах опухоли (до 1 сантиметра) в крови и лимфе имеет место циркуляция опухолевых клеток, образование клинически неопределяемых микрометастазов в отдаленных органах. Это позволяет расценивать рак молочной железы как первично-генерализованное заболевание.

Однако, применение химиотерапии чревато сильной интоксикацией, которая может привести к летальному исходу. Каждый организм индивидуален и часто перед врачом встает вопрос: продолжать очередной курс лечения или прекратить.

В связи с этим, актуальным является объективная оценка функционально-адаптационных возможностей организма больных раком молочной железы для выбора правильной тактики применения химиотерапии.

Инструментом в решении этой проблемы может явиться проба сердечно-дыхательного синхронизма. Проба была предложена В.М. Покровским с соавторами (1985, 2003).

При проведении пробы регистрируются электрокардиограмма и пневмограмма. Затем пациентке предлагают дышать в такт вспышкам фотостимулятора, частота которых задается врачом. При определенных параметрах высокочастотного дыхания возникает синхронизация между частотой дыхания и частотой сердечных сокращений: на каждое дыхание строго через определенный промежуток времени, приходится одно сокращение сердца. Изменение частоты высокочастотного дыхания в определенном диапазоне частот приводит к синхронному изменению частоты сокращений сердца. Определяют границы диапазона синхронизации, сам диапазон, а также длительность возникновения синхронизации на границах диапазона от момента начала пробы и длительность восстановления исходного ритма сердцебиений после прекращения пробы.

При определенных видах патологии сердечно-дыхательный синхронизм нарушается и это находит отражение в изменении одного или нескольких его параметров (В.М.Покровский с соавт., 2002, 2003).

Мы не встретили работ, указывающих на применение вышеуказанной пробы в плане оценки функционально-адаптационных возможностей у больных раком молочной железы при химиотерапии.

Целью настоящей работы явилась оптимизация оценки химиотерапии у больных раком молочной железы. Поставлены следующие задачи:

• установить взаимосвязь между изменением параметров сердечно-дыхательного синхронизма и клиническим состоянием больных раком молочной железы до проведения химиотерапии, сразу после проведения и спустя три месяца после ее окончания;

• Оценить динамику параметров сердечно-дыхательного синхронизма и переносимости химиотерапии при II и III стадиях рака молочной железы;

• Выявить изменения показателей сердечно-дыхательного синхронизма в связи с переносимостью химиотерапии у больных разных возрастных групп (зрелого и пожилого возраста);

• Определить связь между параметрами сердечно-дыхательного синхронизма и переносимостью химиотерапии в зависимости от использования различных химиопрепаратов.

Научная новизна:

-Впервые показано, что изменения параметров сердечно-дыхательного синхронизма связаны с клиническим состоянием больных раком молочной железы до проведения химиотерапии, сразу после проведения и спустя три месяца после ее окончания;

-Впервые выявлена связь между изменением параметров сердечно-дыхательного синхронизма и эффективностью химиотерапии при II и III стадиях рака молочной железы, у больных разных возрастных групп, и при применении различных химиопрепаратеов;

-Впервые показано, что полученные через 3 месяца результаты химиотерапии больных раком молочной железы сопоставимы с прогнозом адаптационно-функционального состояния по параметрам сердечнодыхательного синхронизма.

На защиту выносятся следующие положения:

1. В условиях химиотерапии динамика параметров сердечно-дыхательного синхронизма свидетельствует об уменьшении функционально-адаптационных возможностей организма больных раком молочной железы, а спустя три месяца после химиотерапии об их увеличении по сравнению с таковыми до лечения.

2. При химиотерапии динамика функционально-адаптационных возможностей организма, оцениваемая по параметрам сердечно-дыхательного синхронизма, зависит от стадии рака молочной железы, возраста больных и применения различных групп химиопрепаратов. Научно-практическая значимость работы. В работе выявлена связь между параметрами сердечно-дыхательного синхронизма: шириной диапазона синхронизации, длительностью развития сердечно-дыхательного синхронизма, длительностью восстановления исходного ритма сердцебиений после окончания пробы и функционально-адаптационными возможностями у больных раком молочной железы при химиотерапии. Это расширяет представления о регуляторно-адаптационных возможностях организма и позволяет корректировать проводимое лечение.

Практическое использование полученных результатов. По материалам диссертации опубликовано 6 работ (смотри приложение). Материалы исследования включены в лекционный курс и в практикум по физиологии, доложены на научных обществах, конференциях, симпозиумах, съездах.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Кешабян, Артур Арамович

выводы

1. У женщин, больных раком молочной железы, до химиотерапии функционально-адаптационные возможности организма под влиянием патологического процесса снижены, на что указывает меньшая ширина диапазона сердечно-дыхательного синхронизма и большая продолжительность развития синхронизации, чем у здоровых.

2. Препараты, используемые при химиотерапии, угнетают функционально-адаптационные возможности организма. На это указывает динамика параметров сердечно-дыхательного синхронизма: у больных раком молочной железы сразу после химиотерапии отмечается наименьшая ширина диапазона сердечно-дыхательного синхронизма, наибольшая продолжительность развития синхронизации, наибольшая продолжительность восстановления исходного ритма сердцебиений после пробы, наибольшая разность между минимальной границей диапазона синхронизации и исходной частотой сердечных сокращений.

3. Через три месяца после химиотерапии происходит увеличение функционально-адаптационных возможностей организма, на что указывает увеличение ширины диапазона сердечно-дыхательного синхронизма и уменьшение продолжительности развития синхронизации по сравнению с параметрами до химиотерапии.

4. У больных раком молочной железы III стадии ширина диапазона синхронизации на всех этапах химиотерапии меньше, чем у больных раком молочной железы II стадии. Таким образом, у больных раком молочной железы III стадии функционально-адаптационные возможности организма угнетены в большей мере, чем у больных раком молочной железы II стадии.

5. Химиотерапия больных раком молочной железы с применением таксанов сразу после лечения уменьшает диапазон сердечно-дыхательного синхронизма и увеличивает продолжительность развития синхронизации по сравнению с таковым у больных, у которых эти препараты при химиотерапии не применяли. В то же время достоверных различий в ширине диапазона и продолжительности развития синхронизации спустя три месяца после химиотерапии, у этих двух групп больных нет.

6. Несмотря на то, что применение таксанов резко снижает функционально-адаптационные возможности организма на этапе окончания курсов химиотерапии в силу их большей токсичности, спустя три месяца после химиотерапии, параметры сердечно-дыхательного синхронизма свидетельствуют о восстанавлении функционально-адаптационных возможностей организма с той же скоростью как и после химиотерапии без применения таксанов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одним из важнейших компонентов лечения больных раком молочной железы является химиотерапия. Как известно, любая химиотерапия обладает побочными действиями, которые вызывают ухудшение состояния организма вплоть до смерти (А.З.Довгалюк, 2001)

В силу того, что в современном обществе происходят демографические изменения, проявляющиеся ростом среди пациентов больных пожилого возраста, чей организм значительно хуже, по сравнению с молодыми, переносит химиотерапию, весьма актуальным в настоящее время является вопрос о целесообразности проведения химиотерапии таким больным (В.М. Моисеенко, С.А.Проценко,2002).

Во многих странах, в том числе и в нашей, у врачей наблюдается стереотипное негативное отношение к больным пожилого возраста с точки зрения проведения им лекарственного противоопухолевого лечения. Это явление связано с представлением о худшей переносимости лечения пожилыми больными, большем риске побочных токсических эффектов и необходимости редуцирования доз цитостатиков. Последнее неизбежно сопровождается снижением эффективности лечения. Это с одной стороны связано с существованием возрастных особенностей течения опухолевого процесса, а с другой соматическими особенностями больных пожилого возраста, которые могут оказывать влияние на эффективность и токсичность терапии (Н.И. Переводчикова, 2001).

В связи с этим очевиден вопрос: "Нужно ли лечить с помощью химиотерапии больных пожилого возраста?". Ответ также однозначен: "Нужно!". Проведение химиотерапии увеличивает продолжительность жизни и повышает её качество. С другой стороны существуют данные указывающие, что эффективность и токсичность химиотерапии у пожилых пациентов при отсутствии тяжелой сопутствующей патологии сопоставима с таковыми у более молодых больных. По этой причине возраст сам по себе не является прогнозирующим фактором эффективности и токсичности лечения. Практика показывает, что хронологический возраст далеко не всегда совпадает с биологическим. Это означает, что даже в возрасте 80 лет и старше некоторые больные могут сохранить удовлетворительные функциональные показатели и при необходимости получать стандартную химиотерапию без редуцирования доз (Моисеенко В.М.,Проценко С.А.,2002).

Очевидно, и это подтверждено рядом исследователей, что онкологические больные требуют комплексного базисного обследования перед назначением химиотерапевтического лечения. Этому вопросу посвящено немало исследований. Однако оценка их крайне затруднительна, поскольку нет четких объективных критериев, интегрально учитывающих индивидуальные особенности больных (С.А. Тюлядин, В.М. Моисеенко, 2004).

Как правило, существующие объективные показатели оценивают только лишь одно из звеньев организма. Так, например, существуют параметры гематологической токсичности, которая представляется одной из наиболее важных при лечении цитостатиками и тому подобное (Моисеенко В.М.,Проценко С.А.,2002).

Как известно, при химиотерапии, вследствие интоксикации происходит снижение функционально-адаптационных возможностей организма вплоть до смерти. Поэтому возникает необходимость оценки этих возможностей и коррекции химиотерапии (отмена, снижение дозы, уменьшение курса, замена препарата). До настоящего времени эта оценка производится субъективно по клиническим проявлениям интоксикации (С.А. Тюлядин, В.М. Моисеенко, 2004).

Так, влияние токсичности противоопухолевой химиотерапии оценивают по пятибалльной системе. Степень 0 - больной практически здоров, жалоб нет. Степень 1 - незначительные изменения самочувствия и лабораторных показателей, не требующие вмешательства. Степень 2 -умеренные изменения самочувствия, нарушающие жизнедеятельность больного, и изменения лабораторных данных, требующие коррекции. Степень 3 - резкие нарушения, требующие перерыва или прекращения химиотерапии. Степень 4 - опасность для жизни, требуется немедленная отмена химиотерапии (А.З. Довгалюк, 2001).

Другим видом оценки является многофакторная шкала, отражающая все виды жизнедеятельности, изменяющиеся с возрастом:

• медицинский статус (степень распространения опухолевого процесса, сопутствующие заболевания)

• функциональное состояние больного: оценка общего состояния, уровня повседневной активности (мультипараметрическая шкала АЕ)Ь) и жизнедеятельности (мультипараметрическая шкала 1АБЬ)

• познавательная деятельность (мини-ментальный статус)

• эмоциональное состояние (гериатрическая шкала депрессий)

• социальный статус

• экономический статус

• питание больного

В.М. Моисеенко, С.А.Проценко,2002).

Однако, все эти интегративные методы субъективны и далеко не всегда по ним можно ориентироваться для разработки или коррекции тактики ведения больных раком молочной железы, которым требуется химиотерапия.

На наш взгляд для этого наиболее подходит функциональная проба сердечно-дыхательного синхронизма, потому что параметры сердечно-дыхательного синхронизма являются интегральными показателями, поскольку в реализации сердечно-дыхательного синхронизма происходит целый ряд процессов в центральной нервной системе, системе дыхания, в вегетативной нервной системе и в самом сердце. Этапы процесса синхронизации сводятся: к восприятию зрительного сигнала (вспышки фотостимулятора), переработке и оценке частотной характеристики зрительного сигнала, формированию задачи произвольного управления частотой дыхания, воспроизведения частоты вспышек фотостимулятора в виде произвольного управления частотой дыхания, к включению межцентральных взаимодействий дыхательного и сердечного центров, синхронизации ритмов дыхательного и сердечного центров, передаче сигналов в форме залпов импульсов по блуждающим нервам, взаимодействию сигналов с собственными ритмогенными структурами сердца, воспроизведению сердцем заданной произвольным дыханием частоты — развитию сердечно-дыхательного синхронизма (В.М. Покровский с соавт., 2000, 2003).

Использование пробы сердечно-дыхательного синхронизма в нашей работе показало следующее.

Проба отражает снижение функционально-адаптационных возможностей у больных раком молочной железы. Об этом свидетельствует анализ сопоставления параметров сердечно-дыхательного синхронизма у больных раком молочной железы на этапах химиотерапии, с параметрами сердечно-дыхательного синхронизма здоровых женщин. Так, у больных ширина диапазона синхронизации меньше, чем у здоровых за счет увеличения минимальной границы диапазона и уменьшения максимальной.

Динамика параметров сердечно-дыхательного синхронизма отражает динамику клинического состояния больных на разных этапах химиотерапии. Так, наименьшая ширина диапазона синхронизации, наибольшая длительность развития сердечно-дыхательного синхронизма, наибольшее время восстановления исходного ритма сердцебиений после прекращения пробы имеют место у больных сразу после химиотерапии, когда функционально-адаптационные возможности самые низкие. А спустя три месяца ширина диапазона синхронизации увеличивается и становится больше, чем до химиотерапии. В то же время происходит снижение длительности развития синхронизации и длительности восстановления исходного ритма сердцебиений. В этот период функционально-адаптационные возможности самые высокие. Имела место, также, связь переносимости химиотерапии с параметрами сердечно-дыхательного синхронизма. Рассмотрим это на примере клинических наблюдений, где у больных, получавших одинаковые схемы химиотерапии, в зависимости от переносимости лечения, наблюдалась разная динамика показателей сердечно-дыхательного синхронизма.

Больная Головина Ж.Г. 62 лет

Диагноз: рак правой молочной железы ТЗМ)М0 ( 2 Б ст)

Хирургическое лечение - радикальная мастэктомия по Маддену

ГТГИ - инфильтрирующая карцинома 3-й степени злокачественности.

При пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации

86,0 — 90,7 (ширина диапазона-4,7) кардио-респираторных циклов в минуту.

В послеоперационном периоде получила 4 курса химиотерапии по схеме САР (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил).

Во время прохождения химиотерапии больная отмечала значительное ухудшение самочувствия, что выражалось тошнотой, многократной рвотой, слабостью, выраженным снижением аппетита, что требовало проведения дезинтоксикационной инфузионной терапии, применения противорвотных средств. В анализах крови отмечалась выраженная лейкопения 3 степени, которая требовала медикаментозной коррекции (нейпоген по 5 мг на кг массы, антибактериальная терапия).

Восстановление нормального самочувствия между курсами химиотерапии занимало 2,5-3 недели. При пробе сердечно-дыхательного синхронизма по окончании курсов химиотерапии - диапазон синхронизации 90,5 - 92,7 (ширина диапазона-2,2) кардио-респираторных циклов в минуту.

После восстановления через 3 месяца после окончания курсов химиотерапии при пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации 92,0 - 100,3 (ширина диапазона-8,3) кардио-респираторных циклов в минуту.

Больная Кибко Т.П. 56 лет.

Диагноз: рак правой молочной железы ТЗМ)М0 ( 2Б ст) Хирургическое лечение - радикальная мастэктомия по Маддену ПГИ-инфильтрирующая карцинома 2-3-й степени злокачественности. При пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации 86,1 - 91,0 (ширина диапазона-4,9) кардио-респираторных циклов в минуту.

В послеоперационном периоде получила 4 курса химотерапии по схеме САБ (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил).

Лечение переносила удовлетворительно. Токсические эффекты носили невыраженный характер (за исключением аллопеции). Эметогенный эффект, лейкопения 1 степени, которые не требовали медикаментозной коррекции.

В этот период при пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации 89,0 - 93,0 (ширина диапазона-4,0) кардио-респираторных циклов в минуту.

После восстановления (три месяца по окончании химиотерапии) при пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации 92,1 -101,4 (ширина диапазона-9,3) кардио-респираторных циклов в минуту.

Больная Кузьмина В.Н. 59 лет

Диагноз: рак левой молочной железы Т2№М0 (2Бст)

Хирургическое лечение - радикальная мастэктомия по Маддену слева.

ПГИ - инфильтрирующая карцинома 2 степени злокачественности.

При пробе сердечно-дыхательного синхронизма до начала химиотерапии диапазон синхронизации 86,4 — 90,0 (ширина диапазона 3,6) кардиореспираторных циклов в минуту.

В послеоперационном периоде получила 6 курсов адъювантной полихимиотерапии по схеме СМБ (циклофосфан, метотрексат, фтору рацил).

Курсы химиотерапии переносила тяжело: отмечалась выраженная анорексия с потерей веса тела, диарея, продолжавшаяся 7-8 дней, фебрильная нейтропения Зет, что потребовало медикаментозной коррекции (нейпоген 5мг на кг массы), гепатотоксическая реакция 2 степени - повышение уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз, уровня щелочной фосфатазы в 7 раз (назначался гептрал 400мгх 2 раза в день № 10).

Восстановление удовлетворительного самочувствия между курсами ПХТ и нормализация анализов крови длились до 2,5-3 недель. На этапе окончания курсов химиотерапии при пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации 90,5 — 92,4 (ширина диапазона-1,9) кардио-респираторных циклов в минуту. После восстановления (через три месяца по окончании курсов химиотерапии) при пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации 93,2 - 101,5 (ширина диапазона-8,3) кардио-респираторных циклов в минуту.

Больная Веселова Л. А 52 лет

Диагноз: рак правой молочной железы Т2ШМ0 (2Бст)

Хирургическое лечение-радикальная мастэктомия по Маддену справа.

ПГИ - инфильтрирующая карцинома 2 степени злокачественности.

При пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации

96,4 - 98,8 (ширина диапазона-2,4) кардио-респираторных циклов в минуту.

В послеоперационном периоде получила 6 курсов ПХТ по схеме СМБ (циклофосфан, метотрексат, фторурацил).

Лечение перенесла удовлетворительно. Токсические эффекты (эметогенный и гематологический-лейкопения) носили невыраженный характер и не требовали медикаментозной коррекции.

Сразу после окончания химиотерапии при пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации 91,1 — 94,0 (ширина диапазона-2,9) кардио-респираторных циклов в минуту.

После восстановления при пробе сердечно-дыхательного синхронизма -диапазон синхронизации 92,0 - 98,9 (ширина диапазона-6,9) кардио-респираторных циклов в минуту.

Больная Батицкая Р.Г 49 лет

Диагноз: рак правой молочной железы Т2Ы2М0 (ЗАст) Хирургическое лечение: радикальная мастэктомия по Пейти справа. ПГИ - инфильтрирующая карцинома солидно-скиррозного строения 2 степени злокачественности.

При пробе сердечно-дыхательного синхронизма до начала химиотерапии -диапазон синхронизации 96,4 - 98,5 (ширина диапазона-2,1) кардио-респираторных циклов в минуту.

В послеоперационном периоде получала 6 курсов ПХТ по схеме САР (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил).

При лечении наблюдались выраженные токсические эффекты: гематологический (с лейкопенией 3 степени), гастроинтестинальный (анорексия, диарея 2-3 степени), печеночный (с увеличением показателей щелочной фосфатазы, AJ1T, ACT более чем в 10 раз). Все эти токсические эффекты требовали медикаментозной коррекции и удлиняли период восстановления, сроки между курсами.

При пробе сердечно-дыхательного синхронизма после окончания курсов химиотерапии - диапазон синхронизации

91,0 - 91,5 (ширина диапазона-0,5) кардио-респираторных циклов в минуту.

После восстановления при пробе сердечно-дыхательного синхронизма -диапазон синхронизации 92,0 - 95,7 (шиина диапазона-3,7) кардио-респираторных циклов в минуту.

Больная Матвеева М.В. 51г.

Диагноз: рак правой молочной железы T3N1M0 (ЗАст) Хирургическое лечение - радикальная мастэктомия по Пейти справа. ПГИ - инфильтрирующая карцинома 3 степени злокачественности.

При пробе сердечно-дыхательного синхронизма - синхронизации 95,2 - 98,8 (ширина диапазона-3,6) кардио-респираторных циклов в минуту. В послеоперационном периоде получила 6 курсов ПХТ по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил).

Лечение перенесла удовлетворительно. Гастроинтестинального и печеночного токсических эффектов не наблюдалось. Эметогенный и гематологический-лейкопения носили невыраженный характер и не требовали медикаментозной коррекции.

Сразу после окончания химиотерапии при пробе сердечно-дыхательного синхронизма - диапазон синхронизации 92,1 - 95,0 (ширина диапазона-2,9) кардио-респираторных циклов в минуту.

После восстановления при пробе сердечно-дыхательного синхронизма -диапазон синхронизации 91,6 - 99,2 (ширина диапазона-7,2) кардио-респираторных циклов в минуту.

Таким образом, у больных, которые переносили химиотерапию легче, с меньшим количеством побочных явлений и осложнений показатели сердечно-дыхательного синхронизма были более высокими.

Параметры сердечно-дыхательного синхронизма отражают функционально-адаптационные возможности организма больных раком молочной железы, получающих химиотерапию, в зависимости от стадии заболевания и возраста.

Так, при сравнении параметров сердечно-дыхательного синхронизма у больных раком молочной железы II и III стадий на этапах химиотерапии, имеет место следующая закономерность. У больных раком молочной железы III стадии ширина диапазона синхронизации меньше, чем при II стадии за счет увеличения минимальной границы диапазона и уменьшения максимальной. У больных с III стадией заболевания по сравнению со II больше длительность развития синхронизации и больше длительность восстановления исходного ритма сердцебиений после прекращения пробы. Все это указывает на более низкие функционально-адаптационные возможности больных с III стадией, что подтверждается клинической картиной заболевания.

С другой стороны, у больных пожилого возраста функционально-адаптационные возможности более низкие, нежели у больных зрелого возраста. Об этом же свидетельствует и динамика параметров сердечно-дыхательного синхронизма. Так, у больных пожилого возраста меньше ширина диапазона, больше длительность развития синхронизации и больше длительность восстановления исходного ритма сердцебиений после прекращения пробы (таблица 4.2, рис. 4.9-4.16).

Однако параметры сердечно-дыхательного синхронизма, отражающие функционально-адаптационные возможности организма, нужны не только для прогноза и корректировки химиотерапии. Они позволяют, также, оценивать у больных, раком молочной железы, функционально-адаптационные возможности организма при лечении новыми препаратами.

Рассмотрим это на примере с таксанами.

В ряде клиник мира было показано, что наилучшие результаты в лечении распространенного рака молочной железы достигаются при использовании комбинации антрациклиновых антибиотиков с таксанами (ЫаЫюкг е1 а1., 2000). В связи с этим, кафедра онкологии Российской медицинской академии последипломного образования (Москва) совместно с городским онкологическим диспансером города Краснодара в течение 3 лет проводила анализ использования схемы доцетаксел/доксорубицин. Это послужило основанием для разработки по инициативе кафедры онкологии РМАПО Региональной программы лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы с использованием режима доцетаксел/доксорубицин. Целью данной программы явилось повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных раком молочной железы. Для реализации данной программы был создан Научный комитет в составе ведущих онкологов России. В 2002 году состоялось рабочее совещание главных врачей онкологических диспансеров Российской Федерации и Научного комитета, результатом которого явилась резолюция, в которой было высказано мнение о том, что для лечения больных распространенным раком молочной железы наиболее эффективной и безопасной является комбинация доцетаксел/доксорубицин. (К.Э.Подрегульский, И.В.Поддубная,2003).

Однако, таксаны являются высокоактивными препаратами. При лечении рака молочной железы таксотером в режиме 1 ООмг/м каждые 3 недели часто возникают эпизоды нейтропении, что ограничивает его применение в некоторых группах пациентов, особенно у пожилых больных (Рошаз1его а а1.,1999).

Поэтому в рамках VI ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2002) г. был представлен регламентирующий пакет документов, основными из которых явились: •критерии включения и исключения больных из программы; •детализация терапевтического режима, лечебная тактика, коррекция доз лекарственных препаратов, сопутствующая терапия; •опросник для определения качества жизни больной; •анкета учета больных, получивших лечение по программе.

Фрагмент нашего исследования также был посвящен этому вопросу. Оказалось, что при сравнении параметров сердечно-дыхательного синхронизма у больных раком молочной железы на этапах химиотерапии с таксанами и без них, была выявлена следующая закономерность. Независимо от того применялась химиотерапия с таксанами или без них ширина диапазона сердечно-дыхательного синхронизма спустя три месяца после химиотерапии по сравнению с таковой до лечения удваивалась. Это свидетельствует о повышении функционально-адаптационных возможностей у больных после химиотерапии. В то же время, спустя три месяца после химиотерапии с таксанами или химиотерапии без них, достоверных различий в ширине диапазона синхронизации, а также существенных различий в других параметрах сердечно-дыхательного синхронизма нет. А вот сразу после химиотерапии с таксанами и химиотерапии без них у больных различия в параметрах сердечно-дыхательного синхронизма весьма существенны как по ширине диапазона синхронизации, так и по длительности развития сердечно-дыхательного синхронизма, восстановлению исходного ритма сердцебиений после прекращения пробы. Это указывает на то, что хотя применение таксанов резко снижает функционально-адаптационные возможности организма на этапе окончания курсов химиотерапии в силу их большей токсичности, однако, спустя три месяца после химиотерапии, параметры сердечно-дыхательного синхронизма свидетельствуют о восстанавлении функционально-адаптационных возможностей организма с той же скоростью как и после химиотерапии без применения таксанов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кешабян, Артур Арамович,

1. Абелев Г.И. 50 лет в иммунохимии опухолей. - М.: 2001. - 192 с.

2. Богданова Н.В. Лекарственное лечение онкологических больных в амбулаторных условиях: пособие для врачей. М.: 2001. - 315 с.

3. Абушкевич В.Г., Макухин В.В., Скибицкий В.В., Федунова Л.В., Похотько А.Г. Проба сердечно-дыхательного синхронизма в оценке тяжести больных стенокардией. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - N 2. - С.70 - 71.

4. Алексеев A.A., Ларионова И.С., Дудина H.A. Системная медицина (от чего погибнет человечество) 3-е издание (пер. с англ.). М.: 2000.- 566с.

5. Асеев A.B., Васютков В.Я. Качество жизни больных раком молочной железы. 1999. - 94 с.

6. Байерсдорф Д. Лечение и профилактика рака: комплексный подход (пер. с нем.). М.:2000. - 222 с.

7. Бондарь Г.В. Справочник онколога. М:. 2003. - 400 с.

8. Борисова И.И., Похотько А.Г., Абушкевич В.Г. Динамика параметров сердечно-дыхательного синхронизма у людей с различной выраженностью тонуса отделов вегетативной нервной системы. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - N 2. - С.50 - 52.

9. Борисова И.И., Похотько А.Г., Малигонов Е.А. Параметры сердечно-дыхательного синхронизма у людей с различными типами высшей нервной деятельности. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - N 2. -С.49 - 50.

10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб: 2002. - 542 с.

11. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. Введение в фармакологию злокачественных опухолей. СПб. - 1999. - 384с.

12. Горьковой A.B. Сравнительная характеристика параметров сердечно-дыхательного синхронизма у больных дуоденальной язвой в зависимости от антисекреторной и эрадикационной терапии // Кубанский научный медицинский вестник. 2003. - №3 (64). - С. 50 - 52.

13. Давыдов М.И. Экспериментальная онкология на рубеже веков. М.: 2003.-537 с.

14. Давыдов М.И., Нормантович В.А. Новые подходы в комбинированном лечении рака. М.: 2003. - 224 с.

15. Давыдов М.И., Аксель Е.М.Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001. М.: 2003. - 296 с.

16. Довгалюк А.З. Рак молочной железы. СПб. - 2001. - 203 с.

17. Ермошенко Б.Г., Новикова В.А., Капцова J1.A. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке тяжести климактерического синдрома. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - N 2. - С.20 - 24.

18. Ефимов Г.А. Проблемы онкологического больного. Волгоград. - 1998.

19. Загрекова Е.И.,Мещеряков A.A. Лекарственное лечение рака молочной железы)// РЖМ. 2002. - т. 14, N10. - С.52-57.

20. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. М.: 2000. - 420 с.

21. Збаровский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: 2003.-544 с.

22. Красивская И.Г. Проба сердечно-дыхательного синхронизма в оценке тяжести состояния и степени реабилитации больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. -N 2. - С.68 - 70.

23. Лапин Н.П. Личность и лекарство. СПб.: 2001. - 415 с.

24. Лернер Мих. «Выбор путей лечения рака» NY.-1994.

25. Ложникова Л.Е., Абушкевич В.Г. Параметры сердечно-дыхательного синхронизма у психически больных и у лиц с пограничными формами психических расстройств. //Кубанский научный медицинский вестник. -2000. N 2. - С.67 - 68.

26. Макухин В.В., Абушкевич В.Г. Сердечно-дыхательный синхронизм у больных стенокардией // В кн.: Интеграция механизмов регуляции висцеральных функций. Майкоп. - 1996. - С. 50.

27. Международная классификация статистическая болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й пересмотр. Том 2. Сборник инструкций. -ВОЗ.-2003.

28. Моисеенко В.М., Проценко С.А. Химиотерапевтические аспекты лечения опухолей в пожилом возрасте// Российский биомедицинский журнал. 2002. - ноябрь. - С.267-268.

29. Нихаева O.A. и соавт. Параметры сердечно- дыхательного синхронизма при артериовенозной мальформации головного мозга до и после оперативного лечения // Кубанский научный медицинский вестник. -2003. Вып. № 1-2. - С. 107-109.

30. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики// РЖМ. 2001. - т.З, N2. — С.26-29.

31. ПоддубнаяИ.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы)// РЖМ. 1998. - т.6, N10. - С67-68.

32. П окровский В.M. Некоторые вопросы регуляции деятельности сердца. //Нервная регуляция деятельности сердца. — Краснодар. -1981.- 4.- С.З- 13.

33. Покровский В.М. Нервные механизмы формирования ритма сердца. //Регуляция висцеральных функций: закономерности и механиз-мы. Д.: 1987. - С. 192-202.

34. Покровский В.М. Механизмы экстракардиальной регуляции ритма сердца. //Физиологический журнал СССР, т.74, N 2, 1988, с.259-264.

35. Покровский В.М. Где рождается ритм сердца?//Наука и жизнь. — 1991. -№ 5. С. 62-65.

36. Покровский В.М. Новые представления о механизмах нервной регуляции ритма сердца. // Кубанский научный медицинский вестник. -1995. № 5,6 (12 - 13). - С.76 - 80.

37. Покровский В.М. Концепция формирования ритма сердца в центральной нервной системе (концепция центрального ритмогенеза). // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - № 2. - С.20 - 24.

38. Покровский В.М.,Абушкевич В.Г.,Дашковский А.И.,Шапиро C.B. Возможность управления ритмом сердца посредством произвольного изменения частоты дыхания. //ДАН СССР. 1985. - т. 283, №3.-С. 738 -740.

39. Покровский В.М., Абушкевич В.Г., Дашковский А.И., Скибицкий В.В., Дяк И.А. Применение кардиореспираторной синхронизации для дифференциальной диагностики аритмий.//Кардиология. 1991.- т.31, № 1. - С.74-76.

40. Покровский В.М.,Абушкевич В.Г.,Макухин В .В., Татулян В.А. Влияние ишемии миокарда на центральную регуляцию ритма сердца // В кн.: Ишемическая болезнь сердца: синдром X. Динамический коронарный стеноз. Безболевая ишемия миокарда. Томск, 1992. - С.58.

41. Покровский В.М., Абушкевич В.Г., Борисова И.И., Новикова В.А., Потягайло Е.Г., Похотько А.Г., Татулян В.А., Хакон С.М, Харитонова Е.В. Сердечно-дыхательный синхронизм у человека // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - № 2. - С.42 - 47.

42. Покровский В.М., Алексанянц Г.Д., Абушкевич В.Г. Сердечно-дыхательный синхронизм как критерий оценки функционального состояния организма юных спортсменов. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - № 2. - С.56 - 59.

43. Покровский В.М.,Абушкевич В.Г.,Борисова И.И.,Потягайло Е.Г.,Похотько А.Г.,Хакон С.М.,Харитонова Е.В. Сердечно-дыхательный синхронизм у человека.//Физиология человека. 2002. - т.28, N6. - С.116 -119.

44. Поморцев A.B., Абушкевич В.Г., Астафьева Г.В., Гудков Г.В., Зубахин А.Г., Федунова JI.B. Показатели сердечно-дыхательного синхронизма при нормальном и осложненном течении беременности. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - № 2. - С.61 - 62.

45. Поморцев A.B., Абушкевич В.Г., Астафьева Г.В., Гудков Г.В., Федунова JI.B. Взаимосвязь параметров сердечно-дыхательного синхронизма и гормонального статуса беременных с невынашиванием. // Кубанский научный медицинский вестник. — 2000. № 2. - С.63 - 64.

46. Потягайло Е.Г., Покровский В.М., Бжассо К.И. и др. Рефлекторные аритмии у детей с гастробиллиарной патологией. //В кн.: Физиология и патология пищеварения. Геленджик, 1997. - С.130 - 132.

47. Потягайло Е.Г. Харитонова Е.В. Влияние психоэмоционального стресса во время экзаменов на параметры сердечно-дыхательного синхронизма у школьников. // Кубанский научный медицинский вестник. -2000.-№2.-С.54- 55.

48. Потягайло Е.Г., Цикарищвили Т.Г., Абушкевич В.Г., Бурлуцкая A.B. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - № 2. - С.72 - 73.

49. Потягайло Е.Г., Покровский В.М. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке адаптивной реакции ребенка.// Бюлл.эксперим. биол. и мед. -2002.- т. 133, N6. С.613 - 615.

50. Потягайло Е.Г., Покровский В.М. Особенности феномена синхронизации дыхательного и сердечного ритмов у детей с различными типами нервной системы.// Журн. высшей нервной деятельности. 2003. -т.53, N1. - С.41 -45.

51. Потягайло Е.Г., Покровский В.М. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке функционального состояния и регуляторно-адаптивных возможностей организма у ребенка.// Физиология человека: 2003. т.29, N1. — С.59 - 63.

52. Похотько А.Г., Борисова И.И., Абушкевич В.Г. Влияние стрессообразующих факторов на динамику сердечно-дыхательного синхронизма у людей. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - № 2. - С.52 - 54.

53. Похотько А.Г., Борисова И.И., Похотько E.H. Изменение параметров сердечно-дыхательного синхронизма у людей с болевым синдромом. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - № 2. - С. 60.

54. Ролик A.C. Биологические препараты в реабилитации больных раком. Руководство для врачей. М: 2000. - 282 с.

55. Романишен А.Ф., Жаринов Г.М. Курс онкологии. СПб. - 1999. - 252 с.

56. Семиглазов В.Ф. Адъювантное лечение рака молочной железы: перспективы на ближайшие годы. Современные тенденции развитиялекарственной терапии опухолей. Вторая ежегодная российская онкологическая конференция. М., 1998. - 35-8

57. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы.// Практич. онкол. 2000. - № 2. - С.26-30.

58. Трапезников Н.Н., Аксенов Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М. - 2001. - 295 с.

59. Тюлядин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкология. СПб. -2004. - 784 с.

60. Харитонова Е.В., Потягайло Е.Г. Параметры сердечно-дыхательного синхронизма у детей дошкольного возраста с различными типами темперамента. // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. - №2. -С.47 - 49.

61. Черенков В.Г. Клиническая онкология. Москва. - 1999. - 384с.

62. Чисов В.И., Трахтенберг. Ошибки в клинической онкологии: руководство для врачей 2-е изд. М. - 2001. - 544 с.66 .Шалимов С.А. Справочник по онкологии. Киев: 2000. - 560 с

63. Яременко К.В., Пашинский В.Г. Злокачественные опухоли: лечение и лекарственная профилактика (пособие для лечащих врачей). СПб: 2002. -200 с.

64. Clahsen PC, van de Velde CJ, Julien JP, et al.: Improved local control and disease-free survival after perioperative chemotherapy for early-stage breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast

65. Cancer Cooperative Group study.// Journal of Clinical Oncology. 1996. -№14(3). - P.745-753.

66. Claus EB, Risch N, Thompson WD: Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer: implications for risk prediction.// Cancer. — 1994. -№73(3). P.643-651.

67. Cohen I, Beyth Y, Tepper R, et al.: Ovarian tumors in postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen. //Gynecologic Oncology. — 1996. -№60(11). — P.54-58.

68. Crandall C, Petersen L, Ganz PA, Greendale GA. Association of breast cancer and its therapy with menopause-related symptoms. // Menopause. 2004 Sep-Oct;l 1(5). - P.519-530.

69. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al.: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l study.// Journal of the National Cancer Institute. 1998. - № 90(18). - P.1371-1388.

70. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al.: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer.// Journal of Clinical Oncology. 1998. - № 16(8). - P.2672-2685.

71. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial.// Lancet. 1999. - № 353(9169). - P. 19932000.

72. Fomasiero A, Daniele O., Ghiotto C. et al. Weekly docetaxel for metastatic breast cancer: a phase II trial.// Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 534

73. Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, et al.: Managing menopausal symptoms in breast cancer survivors: results of a randomized controlled trial. Journal of the National Cancer Institute. 2000. - №92(13). - P.1054-1064.

74. Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, Kahn B, Bower JE. Breast cancer in younger women: reproductive and late health effects of treatment// J Clin Oncol. 2003. - Nov 15 ;21 (22). - P.4184-4193.

75. Gazet JC, Ford HT, Coombes RC, et al.: Prospective randomized trial of tamoxifen vs surgery in elderly patients with breast cancer.// European Journal of Surgical Oncology. 1994. - № 20(3). -P.207-214.

76. Gazet JC. Coombes RC, Ford HT, Griffin M. Corbishlev C Makinde V. Lowndes S, Quilliam J, Sutcliffe R. Assesssment of the effect of pretreatment with neoadjuvant therapy on primary breast cancer. //Br J Cancer. 1996. - Mar;73(6). - P.758-762.

77. Geiger AM, Fischberg GM, Chen W, Bernstein L. Stroke risk and tamoxifen therapy for breast cancer// J Natl Cancer Inst. 2004. - Oct 20;96(20).-P. 1528-36.

78. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al.: Meeting highlights: international consensus panel on the treatment of primary breast cancer.// Journal of the National Cancer Institute. 1998. - 90(21). - P. 1601-1608.

79. Haas J A, Schultz DJ, Peterson ME, et al.: An analysis of age and family history on outcome after breast-conservation treatment: The University of Pennsylvania experience.// Cancer Journal from Scientific American. — 1998. -№4(5). P.308-315.

80. Hoskins KF, Stopfer JE, Calzone KA, et al.: Assessment and counseling for women with a family history of breast cancer: a guide for clinicians.// JAMA: Journal of the American Medical Association. 1995. - № 273(7). - P.577-585.

81. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al.: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. //New England Journal of Medicine. 1995. - №332(14). -P.907-911.

82. Kalidas M, Hilsenbeck S. Brown P. Defining the role of raloxifene for the prevention of breast cancer//J Natl Cancer Inst. 2004. - 96(23). - P. 1731-3.

83. Kristensen B, Ejlertsen B, Dalgaard P, et al.: Tamoxifen and bone metabolism in postmenopausal low-risk breast cancer patients: a randomized study.// Journal of Clinical Oncology. 1994. - №12(5). - P.992-997.

84. Mansour EG, Gray R, Shatila AH, et al.: Survival advantage of adjuvant chemotherapy in high-risk node-negative breast cancer: ten-year analysis—an intergroup study .//Journal of Clinical Oncology. 1998. - №16(11). - P.3486-3492.

85. Nabholtz JM, Smylie M. Mackey J. Au HJ, Tonkin K, Au R, Morrish D, Salter E. Docetaxel and anthracycline polychemotherapy in the treatment of breast cancer.//Semin Oncol. 1999. - Jun;26(3 Suppl 8). -P.47-52.

86. Nabholtz JM, North S, Smylie M, Mackey J, Au HJ, Au R. Morrish D„ Salter E, Tonkin K. Docetaxel (Taxotere) in combination with anthracyclines in the treatment of breast cancer.//Semin Oncol. 2000. - Apr;27. - P. 1-8.

87. Nabholtz J.M., Tonkin K., Smylie M. et al. Chemotherapy of breast cancer: are the taxanes going to change natural history of breast cancer.// Exp Opin Pharmacother. 2000. - № (2). - P. 187-206

88. Nayfield SG, Gorin MB: Tamoxifen-associated eye disease: a review.// Journal of Clinical Oncology. 1996. - №14(3). -P.1018-1026.

89. Nixon AJ, Manola J, Gelman R, et al.: No long-term increase in cardiac-related mortality after breast-conserving surgery and radiation therapy usingmodern techniques.// Journal of Clinical Oncology. 1998. - 16(4). — P.1374-1379.

90. Offit K, Gilewski T, McGuire P, et al.: Germline BRCA1 185delAG mutations in Jewish women with breast cancer.// Lancet. — 1996. №347(9016). -P.1643-1645.

91. Paik S, Bryant J, Park C, et al.: erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. //Journal of the National Cancer Institute. 1998. - №90(18). - P. 13611370.

92. Roy JA, Sawka CA, Pritchard KI: Hormone replacement therapy in women with breast cancer: do the risks outweigh the benefits?// Journal of Clinical Oncology. 1996. - №14(3). -P.997-1006.

93. Rutqvist LE, Mattsson A: Cardiac and thromboembolic morbidity among postmenopausal women with early-stage breast cancer in a randomized trial of adjuvant tamoxifen.// Journal of the National Cancer Institute. — 1993. -№85(17).-P.1398-1406.

94. Rutqvist LE, Johansson H, Signomklao T, et al.: Adjuvant tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies.// Journal of the National Cancer Institute. 1995. - №87(9). - P.645-651.

95. Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al.: Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast: long-term results of three randomised trials on 1,973 patients.// European Journal of Cancer. — 1995. -№31A(10). —P.1574-1579.

96. Weiss MC, Fowble BL, Solin LJ, et al.: Outcome of conservative therapy for invasive breast cancer by histologic subtype.// International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 1992. - № 23(5). - P.941-947.