Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия)

Сухомясова, Айталина Лукична

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия)
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия)"

На правах рукописи

СУХОМЯСОВА Айталнна Лукитага

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНАЯ МИОТОНИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ)

03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск -2005

Работа выполнена в ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН, Республиканской больнице №1 - Национальном цетре медицины Минздрава Республики Саха (Якутия), Якутском научном центре РАМН и Правительства Республики Саха (Якутия)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Назареяко Людмила Павловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алифирова Валентина Михайловна кандидат биологических наук Одинокова Ольга Николаевна

Ведущая организация:

Новосибирская государственная медицинская академия, г. Новосибирск

мин. на заседании

Защита состоится « х// 2005 г. в час.

диссертационного совета К 001.045.01 при ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634050 г. Томск, Набережная р. Ушайки, д. 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан «___»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук Кучер А.Н.

M90ZZX

№Я)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Популяционно-эпидемиологические исследования груза наследственных болезней в конкретных этнических группах свидетельствуют о разном уровне отягощенности популяций наследственной патологией [Гинтер, 1999; Пузырев, Назаренко, 2000; Руденская, 1998; Зинченко, 2001], что указывает на необходимость изучения региональных особенностей распространенности этих заболеваний. На территории Республики Саха (Якутия) показана высокая степень накопления отдельных заболеваний [Ноговицына, 2001; Банщикова, 2002; Платонов, 2003]. Так, в республике установлено высокое накопление группы аутосомно-доминантных болезней с поздним проявлением, в основе которых лежит механизм экспансии числа тринуклеотидных повторов (спиномозжечковая атаксия I типа, окулофарингеальная мышечная дистрофия, миотоническая дистрофия) [Зубри и др., 1975; Коротов, Кузьмина, 1994; Платонов, 2003].

Миотоническая дистрофия (МД) представляет собой мультисистемное заболевание с исключительной вариабельностью клинических проявлений, среди которых миотония, прогрессирующая мышечная слабость, поражения сердца, зндокринно-вегетативные расстройства, катаракта, снижение интеллекта. МД передается по аутосомно-доминантному типу. Заболевание начинается в любом возрасте, но наиболее часто встречается в 20-30 лет. В большинстве случаев МД носит прогрессирующее течение, приводя к социальной дизадапта-ции больных. Известно, что МД встречается в популяциях с разной частотой - в среднем 4,0-5,0 на 100 тыс. населения [Harper et al., 2004]. В то же время в различных географических зонах существуют регионы с повышенным накоплением МД [Mathieu et al., 1990; Lopez de Munain et al, 1993].

Причина заболевания связана с увеличением числа тринуклеотидных CTG (цитозин-тимин-гуанин) повторов в 3'- конце гена миотонинпротеинкина-зы (DMPK), расположенном на коротком плече 19 хромосомы в области 13.213.3 [Brook et al., 1992; Buxton et al., 1992; Harley et al, 1992; Mahadevan et al., 1992]. Число тринуклеотидных CTG-повторов в разных популяциях полиморфно, в норме колеблется от 5 до 27-37, причем отличия показаны не только между этносами, но и субпопуляциями одного этноса [Иващенко и др., 1997; Лим-борская и др., 2002; Фатхлисламова, 1999; Попова и др., 2003; Сломинский и др., 2000; Zerylnick et al., 1995]. Количество CTG-повторов от 37 до 50 известно как премутация [Yamagata et al., 1998]. У больных МД число повторов превышает 50 и может достигать нескольких тысяч.

Предполагается, что в основе всех случаев МД лежит одна или очень малое количество древних мутаций северо-евразийского происхождения с большим количеством носителей мутации или премугации [Novelli et al., 1994]. Новые мутации при МД встречаются крайне редко [Krähe et al., 1995]. Предрасполагающим к мутации фактором многие исследователи считают нестабильность аллелей с большим числом CTG-повторов (19-30 триплетов), которые составляют резерв для мутаций [Горбунова, 2000].

Показана тесная корреляция между числом CTG-повторов и тяжестью клинического синдрома: больные с небольшой степенью экспансии триплетов (50-160 копий) имеют минимальные клинические проявления, например, только катаракту. Большее число копий триплетов имеют больные с развернутой

рос национал\

библиотека

клинической картиной. Наибольшая степень экспансии СГО-повторов до 4000 отмечена при тяжелой врожденной форме МД.

В последние годы помимо классической МД, ген которой расположен на хромосоме 19, на хромосоме Зq картирован ген проксимальной миотонической миопатии (РИОММ) - МД2 [Яапиш & а1., 1998; Шскег et а1., 1999], обусловленной расширением цигозин-цитозин-тимин гуанин (ССГО) повторов.

Несмотря на значительное число исследований, касающихся распространенности, многообразия клинических проявлений МД, в том числе и в России [Ахмадеева, 1997; Васильева, 1996; Вяткина и др., 1994; Зинченко и др , 1979; Магжанов, 1988], многие вопросы эпидемиологии, генетических особенностей, вариабельности клинических проявлений МД, популяционных различий в числе СГО-повторов в норме и патологии в настоящее время остаются недостаточно изученными.

В Республике Саха (Якутия) отмечено накопление МД среди коренного якутского населения [Коротов, Кузьмина, 2000]. Для Якутии актуальность изучения МД, являющейся как медицинской, так и социальной проблемой, обусловлена прежде всего количеством больных, регистрируемых в республике.

Территориальная и генетическая подразделенность между разными этносами и популяциями, населяющими Республику Саха (Якутия) [Кучер, 2005; Максимова, 2002], определяют необходимость всестороннего исследования МД, направленного на анализ закономерностей распространения МД и разработке мер медико-генетической профилактики.

Цель исследования- изучить этнотерриториальное распределение, клинические проявления миотонической дистрофии и полиморфизм СГО-повторов гена миотонинпротеинкиназы в коренных популяциях Республики Саха (Якутия).

Задачи исследования:

1. Определить распространенность, территориальное и этническое распределение МД в Республике Саха (Якутия). 2 Охарактеризовать клинический полиморфизм МД среди якутской популяции.

3. Оценить репродуктивные показатели в семьях больных МД.

4. Изучить полиморфизм СТО-повторов гена миотонинпротеинкиназы в популяциях коренных народов Республики Саха (Якутия).

5 Разработать на основе полученных данных подходы к пренатальной, пре-симптоматической и дифференциальной диагностике миотонической дистрофии в Якутии.

Научная новизна. Впервые определена частота МД в РС (Я), изучены особенности ее территориального и этнического распределения в популяциях Якутии. Изучено разнообразие клинических проявлений МД в якутской популяции. Наиболее частыми проявлениями МД определены миотония, прогрессирующая мышечная слабость, кардиальные и вегето-эндокринные нарушения. Дана оценка репродуктивных показателей у больных МД. Получены данные о нормальном полиморфизме СТО-повторов гена миотонинпротеинкиназы в популяциях коренных народов РС (Я).

Практическая значимость. Создан регистр больных МД в Республике Саха (Якутия). На основе полученных результатов предложен и внедрен в практику алгоритм диагностики МД. Разработана система оказания медицин-

ской помощи семьям с высоким риском рождения детей с данной патологией. В практику медико-генетической консультации Республиканской больницы №1-Национального центра медицины РС (Я) внедрена ДНК-диагностика МД. Обоснована необходимость проведения пресимптоматической, пренагальной ДНК-диагностики МД в Якутии. Результаты работы используются в преподавании на курсах для повышения квалификации врачей, в Якутском медицинском институте.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность МД в РС (Я) составляет 10,3 на 100 тыс. населения. МД встречается с высокой частотой (21,3 на 100 тыс.) среди коренного якутского населения с преимущественным локальным накоплением в Вилюйской и Центральной группе улусов.

2. Установлена клиническая вариабельность МД с разным возрастом начала и тяжести клинических форм, с внутри- и межсемейным полиморфизмом. Наиболее частыми проявлениями МД определены миотония, прогрессирующая мышечная слабость, кардиальные и вегето-эндокринные нарушения.

3. В семьях с МД зарегистрированы низкий уровень рождаемости и высокая частота патологических исходов беременностей и ранней детской смертности.

4. Частоты аллелей СГС-локуса в популяциях коренных народов РС (Я) характеризуются одномодальным распределением и невысокой частотой нестабильных аллельных вариантов. Достаточно высокая гетерозиготность по СГО-локусу гена МД в популяциях коренных народов РС (Я) имеет диагностическую значимость при медико-генетическом консультировании.

2004), научно-практической конференции «Современные проблемы сердечнососудистой патологии на Крайнем Севере» (Якутск, 2004), научно-практической конференции «Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера» (Якутск, 2005), на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), межлабораторном семинаре ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск,

2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, приложений. Данные проиллюстрированы 30 таблицами, 31 рисунком. Приведены 11 клинических примеров. Библиографический указатель включает 307 источников, из них 97 - отечественных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе основными источниками информации о семье с больными МД служили: генетический регистр наследственной патологии МГК Республиканской больницы №1-Национального центра медицины РС (Я), сведения, полученные в ходе экспедиционных обследований населения улусов, из центральных улусных больниц и медико-социальной экспертной комиссии В исследование включены данные о 98 больных МД из 39 семей, из которых 92 больных якутской этнической принадлежности из 35 семей. Для расчета распространенности МД использованы данные о численности населения по Всероссийской переписи 2002 г.

Второй этап включал комплексное обследование пробандов и их родственников в МГК Республиканской больницы № 1 -Наци онального центра медицины РС (Я) с заполнением специально составленного протокола. Обследованы 81 больной МД якутской этнической принадлежности и 173 их родственника.

На третьем этапе для верификации диагноза проводились лабораторные и функциональные методы исследования, осмотр специалистов (нейро генетика, офтальмолога, эндокринолога, психоневролога, кардиолога и др.).

Для молекулярно-генетического исследования нормального полиморфизма СГС-повторов гена ПМРК материал был собран в ходе экспедиционных выездов в 2001-2003 гг. у 268 неродственных коренных жителей республики (3 этнотерриториальные группы якутов, эвенки, эвены, юкагиры). ДНК выделяли из 10 мл периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции [Ма&е\у, 1984]. Изучение полиморфизма СТС-повторов в популяциях и в семьях, отягощенных МД, проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и электрофореза в 8% полиакриламидном геле. Исследования проводились с информированным согласием.

Статистическую обработку материала проводили с использованием общепринятых в популяционно-генетических исследованиях подходов и сравнения совокупностей [Животовский, 1983; Гланц, 1998].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность миотонической дистрофии в Республике Саха (Якутия). В РС (Я) МД зарегистрирована в 19 из 35 административно-территориальных единиц (табл. 1). Диапазон распространенности по улусам составляет от 2,2 до 122,2 на 100 тысяч населения. Высокие частоты МД отмечены в Амгинском, Горном, Сунтарском, Оленекском улусах, что может бьггь объяснено высокой долей якутов и накоплением больных. В целом по республике распространенность МД составила 10,3 на 100 тыс. населения Наибольшее число больных МД наблюдается в Вилюйской (34,7%) и Центральной (32,6%) труппах улусов.

МД в РС (Я) зарегистрирована среди якутов, русских и эвенков (табл. 2). Доля якутов среди больных МД преобладала и составила 93,9% с распространенностью среди якутского населения 21,3 на 100 тыс., что выше, чем в других изученных популяциях России. Среди эвенков МД выявлена впервые (1 семья с 4 больными). Заболевание не было зарегистрировано среди эвенов и юкагиров. Поскольку в республике коренное население преобладает в сельской местности, большинство больных МД (80,6%) являются жителями села. Распространенность МД среди сельского населения в 4,2 раза выше, чем среди городского.

Таблица 1

Распространенность миотонической дистрофии в РС (Я)

Территориальные группы улусов проживания больных МД Численность населения* Количество больных Частота встречав мости Распространенность на 100 тыс.

Вилюйская Группа Верхневилюйский 21383 4 1:5345 18,7

Вилюйский 25696 9 1-2855 35,0

Кобяйский 14178 2 1:7089 14,1

Нюрбинский 25858 6 1:4309 23,2

Сунтарский 25485 12 1:2123 47,1

£ 112600 33 (34,7) 1:3412 29,3

" Центральная Группа Амгинский 17251 10 1:1725 58,0

Горный 11422 6 1:1903 52,5

Мегино-Кангаласский 32288 2 1:16144 6,2

Намский 21454 4 1:5363 18,7

Усть-Алданский 22372 7 1:3196 31,3

Хангаласский 35201 3 1:11733 8,5

У. 139988 32(32,6) 1:4374 22,9

Юго-Западная группа Ленский 38669 3 1:12889 7,8

Нерюнгри 89796 2 1:44898 2,2

Олекминский 27563 9 1:3062 32,7

£ 156028 14(14,3) 1:11144 9,0

Северная группа Момский 4699 1 1:4699 21,3

Оленекский 4091 5 1:818 122,2

Среднеколымский 8353 4 1.2088 47,9

Томпонский 15275 1 1:15275 6,6

У- 32418 11 (11,2) 1:2947 33,9

г. Якутск 246279 8(8,2) 1:30784 3,3

Республика Саха (Якутия) 949280 98 1:9686 10,3

Примечание. * Рассчитано по данным Всероссийской переписи населения 2002 года. В скобках указана доля больных (%)

Таблица 2

Распространенность МД в этнических популяциях РС (Я)

Этнические группы Численность Число больных МД Доля от общего числа больных (%) Распространенность МД на 100 тыс. чел.

Якуты 432290 92 93,9 21,3

Русские 390671 3 3,1 0,8

Эвенки 18232 3 3,1 16,5

Все население 949280 98 100,0 10,3

Установлены два основных очага сосредоточения больных с МД: Вилюй-ские улусы, расположенные по бассейну реки Вилюй (зарегистрированы 15 (38,5%) семей с 40 больными), улусы Центральной Якутии (12 (30,8%) семей с 35 больными). Территории данных улусов являются местами исторически более раннего заселения якутами [Гоголев, 2000; Серошевский, 1993; Токарев, 1940]. На территории Северных улусов республики также выявлены больные с МД. Среди 81 больного МД коренного якутского населения 82,8% являются уроженцами улусов, в котором проживают (табл.3). При этом 91% из них проживают в селах, где родились.

Таблица 3

Характеристика миграционной активности больных МД

Группа больных N Проживают в улусе рождения Эмигранты

Из соседних улусов Из других улусов

Всего % В т.ч. в селе рождения Всего % Всего %

Всего | %*

Центральные улусы

Мужчины 17 15 88,2 14 93,3 1 5,9 1 5,9

Женщины 14 13 92,9 12 92,3 - - 1 7,1

I I 31 28 I 903 26 92,9 1 3,2 2 6,5

Вилюйские улусы

Мужчины 12 12 100,0 11 91,7 - - - -

Женщины 13 10 76,9 10 100,0 2 15,4 1 7,7

2 _ 25 22 88,0 21 95,5 2 8,0 1 4,0

Юго-Западные улусы

Мужчины 3 3 100,0 3 100,0 - - - -

Женщины 8 6 75,0 5 83,3 - - 2 25,0

И 9 81,8 8 88,9 - - 2 18,2

Северные улусы

Мужчины 4 3 75,0 1 33,3 - - 1 25,0

Женщины 6 5 83,3 5 100,0 1 16,7 - -

I 10 8 80,0 6 75,0 1 10,0 1 10,0

г.Якз ггск

Мужчины - - - - - - - - -

Женщины 4 1 25,0 1 100,0 - - 3 75,0

I 4 1 25,0 1 100,0 - - 3 75,0

Примечание: %* - процент от числа проживающих в улусе. КГ-число больных.

Наибольшее число больных МД проживает в улусе рождения - в Центральной группе улусов (90,3%), а в селе рождения - в Вилюйской группе улусов (95,5%), что способствует накоплению больных на данных территориях МД - заболевание с доминантным типом наследования, поэтому одним из важных факторов его распространения является миграция. Так, в Северных и Юго-Западных улусах от 20 до 18% больных МД составляют мигранты из других улусов, в г. Якутске 75% больных МД являются уроженцами улусов

Клинический полиморфизм миотонической дистрофии у якутов.

Клиническое наблюдение представлено 81 больным МД якутского этнического происхождения, из них 48 (59,3%) - женского, 33 (40,7%) - мужского пола Возраст больных находится в пределах от 0 до 63 лет (средний - 31,4±1,5 лет) (рис. 1).

Рис 1. Распределение больных МД по возрасту и полу

Среди больных в 3,7% диагностирована врожденная форма, в 12,3% -ранняя детская, в 81,5% - классическая МД (юношеская - 35,8%, взрослая -45,7%) В 2 случаях (2,5%) выявлены минимальные проявления МД в виде катаракты и легких мышечных нарушений (рис. 2). Врожденная и ранняя детская

■ Классическая взрослая (КВ)

■ Классическая юношеская (КЮ) □ Ранняя детская (РД) Щ Врожденная (В)

■ Минимальная (М)

35,8%

Рис. 2 Распределение больных МД по формам в зависимости от возраста начала болезни

Первые проявления МД у 54,3% больных возникли в возрасте от 11 до 20 лет, средний возраст составляет 16,8±1,1 лет (у женщин - 16,7±1,6, у мужчин -16,9±1,6). Заболевание в 55,7% случаев манифестировала с миотонии, в 41,8% -мышечной слабости, в 2 случаях - катарактой (2,5%). Наиболее часто МД диагностирована через десять лет после появления первых клинических признаков -33 больных (40,7%). Среди больных МД преобладали пациенты со стажем болезни от 5 до 15 лет - 49,4%.

Наиболее часто у больных МД выявлялись миотонические симптомы, прогрессирующая мышечная слабость, кардиальные и вегето-эндокринные нарушения (табл. 4). Фенотип больных МД с классической формой' удлиненная форма лицевого черепа, гипомимичное лицо, полуптоз век, запавшие височные ямки, полуоткрытый рот, узкое высокое небо.

Миотонические симптомы в виде активной миотонии (спазмы при попытке разжать кулак, открыть рот, свистнуть) и механической миотонии (симптом «валика», феномен I пальца) проявлялись почти у каждого больного МД (95,1%) за исключением врожденной и минимальной форм.

Таблица 4

Основные клинические проявления миотонической дистрофии у якутов

Наименование признака Частота встречаемости (%)

При разных формах N=78

В N=2 РД N=10 КЮ N=27 КВ N=37 М N=2

Миотония - 90,0 100,0 100,0 50,0 96,2

Слабость лицевых мышц 100,0 90,0 88,9 81,6 - 83,3

Птоз век - - 29,6 31,6 - 25,6

Гипотрофия грудино- ключично-сосцевидных мышц 90,0 100,0 89,5 89,7

Слабость дистальных групп мышц конечностей - 30,0 81,5 89,5 - 78,2

Носовой оттенок голоса - 100,0 100,0 100,0 - 96,2

Гипорефлексия 100,0 70,0 88,9 84,2 - 83,3

Брадикардия 50,0 - 58,8 56,3 50,0 56,6

Тахикардия 50,0 20,0 5,9 0,0 - 5,1

Нарушения сердечной проводимости 50,0 100,0 35,3 73,1 50,0 60,2

Артериальная гипотония - 16,7 66,7 61,9 - 57,1

Катаракта - - 8,7 29,4 100,0 9,0

Алопеция - - 7,4 15,8 - 10,3

Дисменорея у женщин - - 55,6 47,4 - 51,4

Тестикулярная атрофия у мужчин - - - 21,1 - 14,3

Дисфункция щитовидной железы - 10,0 90,9 88,9 - 63,3

Гиперсомния - 80,0 88,9 68,4 - 79,5

Интеллектуальный дефицит 50,0 70,0 40,7 2,6 - 20,0

Высокое узкое небо 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

Примечание. В-врожденная миотоническая дистрофия, РД-ранняя детская, ЮО-классическая юношеская, КВ-классическая взрослая, М-минимальная.

Гипотрофии мышц были преимущественно выражены в височных, жевательных, грудино-ключично-сосцевидных и дистальных группах мышц конечностей. Вовлечение в процесс проксимальных групп мышц конечностей приводит к значительному ограничению подвижности: В больных МД передвигались с трудом.

Характерными у больных были: носовой оттенок голоса, низкий рефлекторный фон - у 75,3%, , дисфагия - у 23,5% больных. Среди других частых проявлений МД были отмечены гиперсомния (79%), интеллектуальный дефицит (23,5%) с преобладающей долей больных с ранним началом МД: врожденной (5,3%), ранней детской (36,8%), классической юношеской (52,6)%.

Важными при МД являются кардиальные нарушения. Стандартное ЭКГ исследование проводили 53 больным МД, при этом изменения выявлены у 81,1% больных. ЭКГ - изменения проявлялись в виде синусовой брадикардии (50,9%) и синусовой тахикардии (11,3%). Наиболее частой патологией у больных МД явились нарушения внугрижелудочковой и внутрипредсердной проводимости (56,6%), атриовентрикулярные блокады (33,3%). У 5,7% больных выявлено удлинение интервала Нарушения процессов реполяризации наблюдались у 39,6%, гипертрофия желудочков - у 17,0% больных МД. У 3 больных были отмечены инфаркгоподобные изменения в виде ЭКГ-признаков рубцовых изменений при отсутствии клинических данных за инфаркт миокарда.

Катаракта обнаружена у 10 из 56 обследованных (17,9%), средний возраст которых 43,4±3,7 лет. У большинства больных МД наблюдались эндокринные нарушения. Дисменорея отмечена у 51,2% больных женщин, из них в 14,3% диагностировано первичное бесплодие. У мужчин с МД тестикулярная атрофия встречалась с частотой 17,9%.

Среди дополнительных исследований наиболее значимыми были повышение активности трансамин аз крови (10-15%), креатинфосфокиназы (29,4%), лакгатдегидрогеназы (35,3%), что согласуется с данными литературы [АсЫгоп й а1., 1998]. Исследование гормонального профиля показало изменения уровня свободного тироксина, повышенные показатели фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

ЭНМГ изменения у больных МД включали уменьшение амплитуды М-ответа, снижение скорости проведения по периферическим нервам - у 70,3% нарушение проведения по аксональному типу, типичные миотонические разряды - у 94,6% больных.

Таким образом, среди экстраневральных проявлений наиболее выраженными являлись кардиальные и вегето-эндокринные нарушения. С меньшей частотой среди всех больных с МД встретились птоз век, катаракта, тестикулярная атрофия у мужчин.

В 25 парах «пораженный родитель - пораженный ребенок» установлена антиципация - утяжеление клинических симптомов и более раннее начало МД в последующих поколениях. У детей, один из родителей которых болен МД, в среднем заболевание манифестировало на 21,2±3,7 года раньше, чем у родителя (табл. 5). Родословная семьи, в которой диагностированы все формы МД в 4-х поколениях представлена на рис. 3.

Рис. 3. Фрагмент родословной семьи Р.

Обозначения: | 1- мужской пол О - женский пол В ф- больные !- обследованные лично {^-умершие В левом верхнем углу форма и возраст начала МД: М - минимальные проявления; КВ - классическая взрослая; КЮ - классическая юношеская; РД - ранняя детская; В - врожденная.

Более раннее начало по формам МД отмечалось преимущественно при унаследовании заболевания от матери: тяжелая врожденная форма наблюдалась при рождении от больных МД матерей, что согласуется с ранее опубликованными данными [АвЫгаига е1 а1., 1994; Наг1еу ее а!., 1993; Ма§ее е1 а1., 2002]. Ранняя детская форма также преимущественно встречается в потомстве больных матерей.

Таблица 5

Возраст манифестации МД для различны» поколений_

Показатели Родители Мать больна Отец болен

Х±в.е Х±5.е Х±в.е

Возраст манифестации у родителя 32,2±3,41 31,5±5,14 33,2±3,99

Возраст манифестации у ребенка 10,9±1,49 10,7±2,3 11,2±1,61

Р <0,01 <0,01 <0,01

Возраст манифестации: у дочерей у сыновей 9,0±1,27 11,6±2,53 9,3±2,18 12,6±4,62 9,4±1,29 13,0±2,89

Р >0,05 >0,05 >0,05

«Омоложение» МД при передаче следующему поколению 21Д±3,73 20,7±5,63 22,0±4,3

-у дочерей -у сыновей 23,2±0,03 19,2±0,25 24,7±8,33 18,9±8,2 23,8±5,81 20,3±6,44

Примечание. Х± б.е. - средний возраст и его ошибка.

Репродуктивные показатели в семьях с МД. Среди больных МД женщин показаны достоверно низкие показатели рождаемости (1=6,91, р<0,01): среднее число живорожденных детей составило 1,8 (табл. 6). У здоровых женщин из отягощенных МД семей характерным является расширенное воспроизводство, среднее число живорожденных детей 3,6. Обе сравниваемые группы незначительно отличаются по планированию семьи и регулированию рождаемости: по среднему числу беременностей и доле искусственно прерванных беременностей (в группе больных МД женщин - 14,3%, в группе здоровых женщин -15,1%). Среди больных МД женщин с высокой частотой регистрируются патологические исходы беременностей - спонтанные аборты (25%), мертворо-ждения (15,69%), ранняя детская, в том числе неонатальная, смертность (23,3%). На больную женщину приходится 1,4 выживших детей, тогда как на здоровую - 3,6.

Отличия в группах больных и здоровых женщин из отягощенных МД семей по уровню рождаемости, исходам беременностей могут быть связаны с тяжестью и особенностями МД: ухудшение состояния во время беременности, повышенная частота спонтанных выкидышей и преждевременных родов, мер-творождений, трудности самих родов из-за слабости родовых сил. Важным является и тот факт, у больных МД женщин имеется высокий риск рождения детей с тяжелой врожденной формой заболевания, часто приводящей к смерти сразу после рождения.

Таблица 6

Витальные статистики больных и здоровых женщин __в отягощенных МД семьях _

Показатель Больные (п=24) Здоровые (п=24)

Число % Число %

Беременности 84 100,0 106 100,0

Структура исходов беременностей Роды 51 60,7 87 82,1

Мед. аборты 12 14,3 16 15,1

Спонтанные аборты 21 25,0 3 2,8

Живорожденные (от числа родов) 43 84,3 87 100,0

Мертворождения (от числа родов) 8 15,7 - -

Ранняя смертность до 1 года (от числа живорожденных) 10 23,3 - -

Выжившие (от числа живорожденных) 33 76,7 87 100,0

Средние значения беременностей и их исходов

Показатель X ± в-е. г р

Больные Здоровые

Беременности 3,5 4,4 1,44 >0,05

Роды 2,1 3,6 2,78 <0,05

Живорожденные 1,8 3,6 6,91 <0,01

Выжившие 1.4 3,6 4,46 <0,01

Мед. аборты 0,5 0,7 0,639 >0,05

Спонтанные аборты 0,9 од 3,57 <0,05

Мертворождения 0,3 2,84 <0,05

Случаи ранней смертности (до 1 года) 0,4 - 2,89 <0,05

Примечание. X ± я.е. - среднее значение и стандартное отклонение.

Анализ нормального полиморфизма СТС?-повторов гена мнотонин-протеинкиназы в популяциях коренных народов Якутии. У здоровых индивидуумов в коренных популяциях РС (Я) идентифицировано 18 аллелей длиной от 5 до 29 повторов. Число аллелей в отдельных популяциях варьирует от 7 до 11, а число генотипов - от 9 до 18 (табл.7).

Значимых отклонений наблюдаемого распределения генотипов от ожидаемого при равновесии Харди-Вайнберга не обнаружено. Для всех исследованных популяций Якутии показано одномодальное распределение аллелей. Наиболее частыми являются аллели с 12 и 13 повторами; их частота составляет 6579%, исключение составляет юкагирская популяция, у которой максимальную частоту (31,8%) имеет аллель с 11 СТО-повторами. Характерный для европеоидов аллель с числом повторов 5, в популяциях РС (Я) встречается с небольшой частотой 3-6% у якутов, эвенов и юкагиров, 12,5% - у эвенков. Частоты редких аллелей (СГС)б.ю и (СТО)^.^ не превышают 6% во всех изученных популяциях. Существует предположение, что высокая частота МД в популяциях может быть обусловлена повышенной нестабильностью аллелей с большим числом СШ-повторов (>19) [Уаша§а!а й а1., 1998]. Суммарная частота нестабильных аллелей с большим числом СТС-повторов (>19) у северных якутов составляет

6,1%, у центральных якутов - 5,3%, у вилюйских якутов и эвенков - 5%, у юкагиров - 9,1%. Накопление МД у якутов не может быть объяснено распространенностью нестабильных аллельных вариантов. Наибольшая распространенность этой группы аллелей выявляется у эвенов (10%), хотя среди данной этнической группы не зарегистрированы случаи МД.

Таблица 7

Характеристика изменчивости локуса гена миотонинпротеинкиназы _ в популяциях Республики Саха (Якутия)_

Территориальные группы

Параметры Якуты централь ные Якуты вилюй-ские Якуты Северные Эвены Эвенки Юкагиры

Выборка 66 60 66 25 40 И

Количество 132 120 132 50 80 22

хромосом

Число 10 11 10 11 10 7

наблюдаемых

аллелей

Число 17 18 18 13 17 9

генотипов

Hob. 0,6667 0,7000 0,6818 0,6800 0,7250 0,7273

Н ехр 0,6911 0,6993 0,6453 0,7408 0,7541 0,7893

G-сгатистика 1,17 1,45 3,81 7,06 2,88 3,94

d.f. 2,5 2,7 2,2 4,8 3,8 4,46

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Примечание. Hobs - наблюдаемая гетерозиготность; Н^,, - ожидаемая гетерози-готность; G-статистика - тест для сравнения наблюдаемого распределения генотипов и ожидаемого при равновесии Харди-Вайнберга; d.f. - число степеней свободы; р - достигнутый уровень значимости.

Достоверных отличий по спектру и частотам аллелей в популяциях центральных, вюпойских, северных якутов не обнаружено, хотя именно в Центральной и Вилюйской группах улусов отмечается накопление больных МД. Вместе с тем, нельзя исключить влияния эффекта основателя как фактора распространения данной патологии и эффектов дрейфа генов, поскольку для якутских популяций на протяжении длительного времени была характерна рассе-ленность на огромной территории республики небольшими по численности группами.

Значения наблюдаемой гетерозиготности (Ноы) колебались в популяциях якутов от 0,6667 до 0,700, ожидаемой (Дар) - от 0,6453 до 0,6993 (табл. 7). Наиболее высокий уровень гетерозиготности по CTG локусу установлен у юкагиров (Нехр=0,7893), а наименьший - у северных якутов (Ноф=0,6453). Достаточно высокая теоретическая гетерозиготность по CTG-локусу указывает на диагностическую значимость при медико-генетическом консультировании семей с

МД, при ДНК-тестировании по участку СГС-повторов гена миотонинпротеин-киназы

Молекулярно-генетичеекая диагностика миотонической дистрофии в Якутии. В семьях с МД диагностика была проведена методом ПЦР с применением следующих подходов: 1) при выявлении двух аллелей с нормальным числом СШ-повторов заболевание исключается, что важно для исключения МД у родственников больных, включая пренатальный период, и для дифференциальной диагностики со сходными с МД заболеваниями; 2) для больных МД при обследовании целой семьи, большего числа родственников, можно проследить распределение мутантного гена из поколения в поколение даже при случае отсутствия методов диагностики СТв-аллелей с экспансией (информативная семья). У больных определяется только один аллель с нормальным числом СТС-повторов.

Из обследованных нами 35 семей с МД, только 19 (54,3%) семей оказались информативными для диагностики. Всего обследовано 361 человек, из них 81 (46,8%) из отягощенных МД семей имели 50% риска по МД. В этой группе у 53 (65,4%) МД исключена. В остальных случаях требуется дальнейший этап диагностики для исключения или подтверждения наличия патологического ал-леля. В 9 семьях, где были больны женщины с мультисистемными клиническими проявлениями, имеющие высокий риск по рождению детей с тяжелой врожденной формой МД, проведена пренатальная диагностика. В 4 случаях у плодов исключена МД (наличие двух аллелей с нормальным числом СТС-повторов) В 3 информативных семьях - у плодов определялся один аллель с нормальным числом отцовского происхождения, который здоров, а патологический аллель от матери не определялся, что предполагало унаследование МД В 2 других случаях семьи были неинформативны для диагностики методом ПЦР.

Медико-генетическое консультирование отягощенных миотонической дистрофией семей в Республике Саха (Якутия). Медико-генетическое консультирование при МД имеет сложности в виду выраженного клинического полиморфизма, разной степени тяжести и возраста начала Часто больные МД недооценивают тяжесть заболевания В связи с этим необходимо детальное обследование всех членов из отягощенных семей, выделение групп высокого риска с учетом аутосомно-доминантного типа наследования болезни.

В МГК Республиканской больницы №1-Национального центра медицины создан регистр семей с МД При направлении в МГК установленный диагноз МД имели 26 пациентов из 81 (32,1%), в остальных 55 случаях (67,9%) заболевание диагностировано при медико-генетическом консультировании. Алгоритм медико-генетического консультирования семей с МД представлен на рис 4 В большинстве случаев члены семей приглашаются в МГК активно после выявления случая заболевания в семье. Отдаленность улусов, где проживают больные и их родственники, снижает эффективность консультирования Становится очевидной необходимость совершенствования методов диагностики и его осложнений для оказания целенаправленной медицинской помощи. Больные с МД нуждаются в наблюдении не только у неврологов, генетиков, но и врачей других специальностей.

Эффективность медико-генетического консультирования при МД определяется прежде всего' 1) своевременным выявлением МД и динамическим наблюдением за больными и семьями; 2) использованием методов активного

Рис 4. Алгоритм медико-генетического консультирования отягощенных миотонической дистрофией семей

выявления (выездные бригады, приглашение членов семей в МПС); 3) внедрением современных методов диагностики, в т.ч молекулярно-генетических, и профилактикой в пренатальном периоде. Необходимо учитывать и то, что высокая частота МД в некоторых изолятах может приводить к созданию семей, где оба супруга больны или являются носителями мутации [Cobo et al., 1993].

Высокая распространенность МД в регионе, тяжесть медицинских и социальных последствий, низкая эффективность методов лечения, высокий риск передачи в последующие поколения обуславливают необходимость расширения молекулярно-генетических методов по определению числа CTG-повторов с экспансией для пресимптоматической, пренатальной диагностики в целях профилактики МД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Своеобразие Якутии заключается в сложном этногенезе коренных народов, ее многонациональности, в высокой отягощенности по наследственной патологии, в накоплении некоторых форм наследственной патологии, в том числе болезней экспансии, к которым относится и МД.

Настоящее исследование посвящено изучению МД в РС (Я). Установлены особенности этнотерриториального распределения МД, клиническая вариабельность заболевания с разным возрастом начала и тяжести.

Отмечено наличие двух основных очагов МД: в Вилюйской группе улусов, расположенных в бассейне реки Вилюй, и улусах Центральной Якутии. Считается, что МД не исчезает из популяции за счет лиц с «премутацией» и ввиду поздней манифестации заболевания. Локальное накопление больных с МД, возможно, явилось результатом эффекта родоначальника в условиях его расширенного воспроизводства - для якутского населения характерен высокий уровень рождаемости [Гоголев, 2000; Игнатьева, 1999; Федорова, 1999; Тар-ская, 2002].

Динамическое наблюдение за больными позволило определить несколько важных моментов: 1) спектр клинических форм МД в РС (Я) шире, чем ранее диагностировалось в республике; 2) наибольшая клиническая тяжесть характерна для форм с ранним началом МД; 3) диагностика МД может быть осуществлена только на основании совокупности клинических признаков МД,функциональных исследований, при выявлении характерных электромиографических, электрокардиографических и других показателей; 4) патологический процесс носит мультисистемный характер и не ограничивается только мышечными проявлениями, в пользу этого свидетельствуют частота встречаемости кардиальных, вегето-эндокринных нарушений. Известное положение об антиципации при передаче МД из поколения в поколение подтверждено результатами сравнительного анализа возраста манифестации и тяжести клинических проявлений в парах «родители-дети», больных МД.

Для изучения причин и механизмов развития МД одним из важных является вопрос о разнообразии и частоте нормальных аллелей локуса гена МД. В связи с этим в популяциях коренных народов РС (Я) (3 этногеографические группы якутов, эвенков, эвенов, юкагиров) проведено изучение нормального полиморфизма числа CTG-повторов в гене МД. Показана невысокая частота аллелей с нестабильным числом CTG-повторов и достаточно высокая гетерози-

готность по CTG локусу в популяциях PC (Я), что имеет значение в медицине для диагностики МД.

Внедрение молекулярно-генетических методов в практику медико-генетического консультирования в PC (Я) позволило не только диагностировать МД в семьях, но и проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями со сходным фенотипом. Проспективное консультирование родственников пробандов с МД, имеющих высокий риск, позволило исключить носительство мутации МД у 111 из 173 (64,2%). Пренатальная ДНК-диагностика с использованием материалов ворсин хориона проведена в 9 семьях, где МД больны матери, так как у них высокий риск по рождению детей с тяжелой врожденной формой.

Анализ CTG-повторов является высокоинформативным и надежным методом диагностики МД, в том числе пресимптоматической и пренатальной, дифференциальной диагностики. Поэтому необходимо дальнейшее расширение и внедрение молекулярно-генетических методов в практическую работу МПС по диагностике МД. Результаты исследования стали основой для оказания медико-генетической помощи семьям, отягощенным МД. Систематизированы подходы к диагностике МД в республике, разработаны принципы формирования групп риска, подлежащих медико-генетическому консультированию, создан регистр семей с МД.

ВЫВОДЫ

1 Распространенность МД на территории PC (Я) составляет 10,3 на 100 тыс. населения. Частота встречаемости в сельской местности выше, чем в городах республики. Заболевание встречается преимущественно у якутов с частотой 21,3 на 100 тыс. якутского населения с накоплением в Вилюйской и Центральной группах улусов.

2. Установлена клиническая вариабельность МД с разным возрастом начала и тяжести клинических форм МД, мультисистемность поражений, внутри- и межсемейный полиморфизм. МД проявляется классической юношеской (35,8%) и взрослой (45,7%), ранней детской (12,3%), врожденной (3,7%) и минимальной (2,5%) формами. Наиболее частыми проявлениями МД определены миотония, прогрессирующая мышечная слабость, кардиальные и ве-гето-эндокринные нарушения.

3. Анализ репродуктивных показателей среди больных МД и здоровых женщин из отягощенных семей выявил достоверные различия по структуре исходов беременностей при отсутствии статистически значимого различия по среднему значению беременностей. На больную МД женщину приходится в среднем 1,4 выживших детей, тогда как на здоровую 3,6. Высокая частота патологических исходов беременностей (спонтанных абортов, мертворожде-ний), неонатальной смертности связана с тяжестью и особенностями МД.

4 В популяциях коренных народов PC (Я) обнаружено 18 вариантов аллелей CTG-локуса гена миотонинпротеинкиназы длиной от 5 до 29 повторов с од-номодальным распределением их частот. Частота аллелей с нестабильными повторами >19, предрасполагающих к МД, среди этнотерриториальных групп якутов невысока и составляет 4,9-6,1%. Достоверных различий по спектру и частотам аллелей в группах центральных, вилюйских и северных якутов не обнаружено.

5. В РС (Я) создан регистр больных с МД. Разработаны подходы к диагностике МД и медико-генетическому консультированию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

I. Сухомясова A.JL, Ноговицына А Н., Федорова С.А., Максимова Н.Р., Кононова С.К., Коротов М.Н., Алексеева С.П. Клинико-генетическая характеристика миотонической дистрофии в Республике Саха (Якутия) // Тез. докл. научно-практ. конф. «Вопросы формирования здоровья и патологии человека на Севере: факты, проблемы и перспективы». Якутск, 2002. С. 273-275.

2 Максимова Н.Р., Ноговицына А.Н., Сухомясова AJL, Коротов М.Н. Медико-генетическое консультирование больных с наследственными заболеваниями нервной системы // Тез. докл. научно-практ. конф. «Актуальные проблемы клинической неврологии». Якутск, 2001. С.20-21.

3. Федорова С.А., Кононова С К., Ноговицына АН , Сухомясова A.JI. Моле-кулярно-генетическая диагностика наследственных болезней нервной системы в МГК НЦМ PC (Я) // Тез. докл. научно-практ. конф. «Актуальные вопросы детской неврологии и педиатрии». Якутск, 2001 С.77-79.

4. Сухомясова АЛ., Федорова С.А., Коротов М.Н., Максимова Н.Р., Алексеева С.П., Сидорова О.Г., Николаева И.А., Кононова С.К.,Степанова С.К., Фатхлисламова Р.И., Хуснутдинова Э.К., Ноговицына А.Н. Миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия): популяционные особенности и подходы к ДНК-тестированию // Якутский медицинский журнал. 2003. №2 С 12-17.

5. Федорова С.А., Кононова С.К., Сухомясова АЛ. и др. Внедрение молеку-лярно-генетических методов диагностики наследственных болезней в практическое здравоохранение PC (Я) // Тез докл. научно-практ. конф. «Вопросы формирования здоровья и патологии человека на Севере: факты, проблемы и перспективы». Якутск, 2002. С. 276-279.

6. Сухомясова АЛ., Федорова С.А., Максимова Н.Р., Ноговицына А.Н. Миотоническая дистрофия в Якутии // Тез. докл. X Российско-Японского симпозиума. Якутск, 2003. С. 509.

7. Сухомясова A. JI, Максимова Н.Р., Коротов М.Н., Алексеева С.П., Кононова С.К., Федорова С.А., Ноговицына А.Н. Клинический полиморфизм миотонической дистрофии в практике медико-генетического консультирования в Республике Саха (Якутия) // Тез. докл. научно-практ. конф. «Детское здравоохранение в Республике Саха (Якутия): Оптимизация работы и стратегия развития». Якутск, 2003. С. 150-152.

8 Коротов М.Н., Сухомясова АЛ.. Максимова Н.Р., Алексеева С.П., Николаева И.А., Степанова С.К., Федорова С.А., Ноговицына А.Н. Миотония Томсе-на в Якутии и дифференциальная диагностика с миотонической дистрофией // Якутский медицинский журнал. 2004. №2. С. 16-19.

9. Сухомясова A.JL. Максимова Н.Р., Алексеева С П., Сидорова О.Г., Николаева И.А., Степанова С.К., Федорова С.А., Коротов М.Н., Ноговицына А.Н. Диагностика миотонической дистрофии в PC (Я) // Тез. докл. Научно-практ. конф. «Достижения и перспективы перинатальной медицины». Якутск, 2004 С.49.

Ю.Сухомясова АЛ., Максимова Н.Р., Коротов М.Н., Алексеева С.П., Ноговицына А.Н. Сердечно-сосудистые нарушения у больных с миотонической

дистрофией // Тез. докл. Научно-практ. конф. Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии на Крайнем Севере. Якутск, 2004. С. 57-59.

11 .Ноговицына А.Н, Максимова Н.Р., Сухомясова А.Л., Сидорова О.Г., Алексеева С.П. Республиканский генетический Регистр наследственной и врожденной патологии в Республике Саха (Якутия) // Якутский медицинский журнал. 2004. №4. С. 4-7.

12 Коротов М.Н, Николаева И.А., Максимова Н.Р., Алексеева С П., Сухомясова А.Л., Ноговицына АН. Наследственно-дегенеративные заболевания нервной системы в Якутии // Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера. - Якутский медицинский журнал. Приложение №1. Якутск, 2005. С. 30-31.

13 Семенова Л И., Бурцева А.Р, Сухомясова А.Л., Козлова И.Н., Лукина Н.В , Афанасьева В.П., Куприянова М.Н., Постникова A.A. Клинический случай врожденной формы миотонической дистрофии // Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера. Якутский медицинский журнал. Приложение №1. Якутск, 2005. С. 5557.

М.Степанова С.К., Кононова С.К., Федорова С.А., Сидорова О.Г., Сухомясова А.Л., Ноговицына А Н Пренатальная ДНК-диагностика моногенных болезней в Медико-генетической консультации // Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера Якутский медицинский журнал. Приложение №1. Якутск, 2005 С.68.

15 Сухомясова А.Л., Назаренко Л.П., Кучер А.Н., Коротов М.Н., Максимова Н Р., Данилова А.Л., Ноговицына А.Н. Территориально-этническая характеристика миотонической дистрофии в Республике Саха (Якутия) // Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера. Якутский медицинский журнал. Приложение №1. Якутск, 2005. С.69-70.

16.Сухомясова АЛ., Назаренко Л.П., Кучер А.Н., Максимова Н.Р., Данилова А.Л., Ноговицына А.Н. Витальные статистики в отягощенных миотонической дистрофией семьях // Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера. Якутский медицинский журнал. Приложение №1. Якутск, 2005. С. 71.

П.Сидорова О.Г., Кононова С.К., Степанова С.К., Федорова С.А., Сухомясова А.Л. Некоторые этические проблемы пренатальной ДНК-диагностики моногенных заболеваний в МПС РБ№1-Национального центра медицины II Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера Якутский медицинский журнал. Приложение №1 Якутск, 2005. С. 114-115.

18.Кучер А Н., Максимова Н.Р., Ноговицына А Н., Сухомясова АЛ. Генетико-демографическое описание сельского населения Усть-Алданского улуса Республики Саха (Якутия): миграционные процессы, брачная структура // Генетика. 2004 Т. 40. №5. С. 685-690.

19.Кучер А Н, Максимова Н Р., Ноговицына А Н., Сухомясова А.Л. Генетико-демографическое описание сельского населения Усть-Алданского улуса Республики Саха (Якутия): национальный и половозрастной состав, витальные статистики, фамильная структура // Генетика. 2004. Т. 40. №5. С. 677684.

20.Данилова А.Л., Кучер А.Н, Максимова Н.Р., Сухомясова АЛ., Николаева И.А., Павлов Ф.В., Ноговицына А.Н. Генетнко-демографический анализ сельских популяций Республики Саха (Якутия) // Наука и образование. 2005 №2. С. 98-103.

21.Федорова С. А., Сухомясова А.Л., Николаева И.А., Куличкин С.С., Платонов Ф.А., Хуснутдинова Э.К. Аллельный полиморфизм гена миотонинпротеин-киназы в популяциях населения Республики Саха (Якутия) // Наука и образование. 2005. №2 С. 59-65.

22.Федорова С.А., Хусаинова Р И, Кутуев И.А., Сухомясова А.Л., Николаева И.А., Куличкин С.С., Ахметова В.Л., Салимова А 3., Святова Г.С., Березина Г.М, Платонов Ф.А., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм (СТОХ-повторов гена миотонинпротеинкиназы в популяциях Республики Саха (Якутия) и Средней Азии // Молекулярная биология. 2005. Т.39. №3. С. 385-393.

23.Сухомясова AJL. Максимова Н.Р., Федорова С.А., Коротов М.Н., Ноговицына А.Н. Распространенность миотонической дистрофии в PC (Я) // Мат. V съезда мед. генетиков. Ч.ГО Медицинская генетика. 2005. №6. С 272-273.

24.Максимова Н.Р., Сухомясова А.Л., Коротов М.Н., Сидорова О Г, Алексеева С П., Павлов Ф.В., Федорова С А, Степанова С К., Ноговицына А.Н. Диагностика врожденной миотонической дистрофии в Республике Саха (Якутия) // Мат. V съезда мед. генетиков. Ч.П. Медицинская генетика. 2005. №5. С. 223.

25.Ноговицына АН., Максимова Н.Р, Сухомясова А.Л, Сидорова О Г., Алексеева С.П. Регистр наследственной и врожденной патологии в Республике Саха (Якутия) // Мат. V съезда мед. генетиков Ч П. Медицинская генетика. 2005. №5 С. 241.

26.Fedorova S A., Sukhomyasova A.L., Maximova N.R., Nikolaeva I.A. Study of CTG-trinucleotide repeats polymorphism in the myotonic dystrophy gene in Yakut and Evenk populations // Тез. докл. науч. конф. «Genetics of Complex Diseases and isolated Populations» Tortoli, Sardinia, Italy, 2003. P. 10.

27.Sukhomyasova A.L., Maximova NR., Korotov M.N, Nikolaeva IA, Sidorova O.G, Fedorova S A., Nogovitsina A.N. Congenital myotonic dystrophy in Yakutia // The Eleventh International Symposium. Niigata, Japan, 2004. P. 262.

28.Sukhomyasova A.L., Maximova N.R, Nikolaeva I A., Stepanova S К , Fedorova S.A, Nogovitsina A N. Myotonic dystrophy in Yakutia H European Human Genetics conference. Munich, Germany, 2004. P. 124.

29.Sukhomyasova A.L., Maximova N.R., Korotov M.N., Fedorova S.A., Danilova A.L., Nogovicina A.N. Myotonic dystrophy in the Republic of Sakha (Yakutia) (Russia) // European Human Genetics conference. Prage, Czech Republic, 2005. P 184.

Список использованных сокращений МД - миотоническая дистрофия МПС - медико-генетическая консультация

ПААГ - полиакриламидная гель t

ПЦР - полимеразная цепная реакция

PC (Я) - Республика Саха (Якутия)

CTG - цитозин-тимин-гуанин

DMPK - миотонинпротеинкиназа

i л

Й " «

РНЬ Русский фонд

2006-4 17950

Опк-шшо ООО «НИП» с Томск, ух. Соаетсш, 47, tol: 531470 Запз№ 0711-05. Тнряж 100 эп.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Сухомясова, Айталина Лукична

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4 ВВЕДЕНИЕ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О МИОТОНИЧЕСКОЙ ДИСТРОФИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Распространенность миотонической дистрофии в различных популяциях.

1.2. Генетика миотонической дистрофии.

1.3. Клинические особенности миотонической дистрофии.

1.4. Полиморфизм CTG-повторов гена миотонинпротеинкиназы

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Структура и организация эпидемиологического, клинико-генеалогического обследования семей с миотонической дистрофией

2.2. Молекулярно-генетические методы исследования.

2.3. Статистические методы анализа материала.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Распространенность миотонической дистрофии в Республике Саха (Якутия).

3.2. Характеристика миграционной активности больных миотонической дистрофией.

3.3. Клинический полиморфизм миотонической дистрофии в якутской популяции

3.4. Репродуктивные показатели в семьях с миотонической дистрофией

3.5. Молекулярно-генетические исследования миотонической дистрофии в Республике Саха (Якутия).

3.5.1. Анализ нормального полиморфизма (CTG) -повторов гена миотонин протеинкиназы в популяциях коренных народов Республики Саха (Якутия).

3.5.2. Молекулярно-генетическая дагностика миотонической дистрофии в Республике Саха (Якутия)

3.6. Медико-генетическое консультирование отягощенных миотонической дистрофией семей.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия)"

Актуальность проблемы. Популяционно-эпидемиологические исследования груза наследственных болезней (НБ) в конкретных популяциях и этнических группах свидетельствуют о разном уровне отягощенности популяций наследственной патологией [Гинтер, 1999; Пузырев, Назаренко, 2000; Зинченко, 2001], что указывает на необходимость изучения региональных особенностей распространенности этих заболеваний. На территории Республики Саха (Якутия) показана высокая степень накопления отдельных заболеваний [Ноговицына, 2001; Банщикова, 2002; Платонов, 2003]. Ведущее место в структуре генетической патологии в Республике Саха (Якутия) занимают наследственные болезни нервной системы. Так, в республике установлено высокое накопление группы аутосомно-доминантных болезней с поздним проявлением, в основе которых лежит механизм экспансии числа тринуклео-тидных повторов (спиномозжечковая атаксия I типа, окулофарингеальная мышечная дистрофия, миотоническая дистрофия) [Коротов, Кузьмина, 1994; Платонов, 2003].

Миотоническая дистрофия (МД) представляет собой мультисистемное заболевание с исключительной вариабельностью клинических проявлений, среди которых миотония, прогрессирующая мышечная слабость, поражения сердца, эндокринно-вегетативные расстройства, катаракта, снижение интеллекта. МД передается по аутосомно-доминантному типу. Заболевание начинается в любом возрасте [Emery, 1998], но наиболее часто встречается в 2030 лет [Зинченко и др., 1979; Harper et al., 2004]. Клинические проявления МД характеризуются выраженным полиморфизмом, представляют сложности в диагностике. В большинстве случаев МД носит прогрессирующее течение, приводя к социальной дизадаптации больных. Смертность при МД выше, чем в здоровом населении, средняя продолжительность жизни составляет в среднем 48,6-53 года [Ахмадеева, 2001; Mathieu et al., 1999]. Причиной смертности при МД в 30% являются сердечные нарушения, в том числе внезапная смерть. В первые несколько дней жизни умирают 15-16% новорожденных от матерей, больных МД, тогда как в нормальной популяции - 1,9% [Harper et al., 2004; Rudnik-Schoneborn, 2004].

Известно, что МД встречается с разной частотой в популяциях - в среднем 4,0-5,0 на 100 тыс. населения [Harper et al., 2004; Harley et al., 1991; Brun-ner, 1993]. В то же время в различных географических зонах существуют регионы с повышенным накоплением МД [Mathieu et al., 1990; Lopez de Mun-ain et al., 1993].

Первые сообщения, что причина заболевания связана с увеличением числа тринуклеотидных CTG (цитозин-тимин-гуанин) повторов в 3'- конце гена миотонинпротеинкиназы (DMPK), расположенном на коротком плече 19 хромосомы в области 13.2-13.3, появились в 1992 году [Brook et al., 1992; Buxton et al., 1992; Harley et al., 1992; Maliadevan et al., 1992]. Число тринуклеотидных CTG-повторов в разных популяциях полиморфно, в норме колеблется от 5 до 27-37, причем отличия показаны не только между этносами, но и субпопуляциями одного этноса [Иващенко и др., 1997; Лимборская и др., 2002; Фатхлисламова, 1999; Попова и др., 1997, 2003; Сломинский и др., 2000; Novelli et al., 1994а; Pan et al., 2001; Popova et al., 2001; Zerylniclc et al., 1995; Watkins et al, 1995]. Количество CTG-повторов от 37 до 50 известно как премутация [Yamagata et al., 1998; Komai et al., 1999]. У больных МД число повторов превышает 50 и может достигать нескольких тысяч.

Предполагается, что в основе всех случаев МД лежит одна или очень малое количество древних мутаций северо-евразийского происхождения с большим количеством носителей мутации или премутации [Novelli et al., 1994]. Новые мутации при МД встречаются крайне редко [Krahe et al., 1995]. Предрасполагающим к мутации фактором многие исследователи считают нестабильность аллелей с большим числом CTG-повторов (19-30 триплетов), которые составляют резерв для мутаций [Горбунова, 2000]. Не исключается и роль факторов окружающей среды [Pineiro et al., 2003; Gomes-Pereira et Monckton, 2004].

Начиная с момента открытия мутации, группами исследователей предпринимались попытки соотношения клинических и молекулярных корреляций, прогнозирование на основании данных ДНК-анализа течение и развитие МД. Большинство опубликованных данных противоречивы, нет однозначных суждений. Показана тесная корреляция между числом CTG-повторов и тяжестью клинического синдрома: больные с небольшой степенью экспансии триплетов (50-160 копий) имеют минимальные клинические проявления, например, только катаракту [Brook et al., 1992; Harley et al., 1992]. Большее число копий триплетов имеют больные с развернутой клинической картиной. Наибольшая степень экспансии CTG-повторов до 4000 отмечена при тяжелой врожденной форме МД [Tsilfidis et al., 1992; Lavedan et al., 1993].

В последние годы помимо классической МД, ген которой расположен на хромосоме 19, картирован на хромосоме 3q ген проксимальной миотонической миопатии (PROMM) - МД2 [Ranum et al., 1998; Ricker et al., 1999], обусловленной расширением цитозин-цитозин-тимин гуанин (CCTG) повторов.

Несмотря на значительное число исследований, касающихся распространенности МД, многообразия клинических проявлений МД, в том числе и в России [Ахмадеева, 1997; Васильева, 1996; Вяткииа и др., 1994; Зинченко и др., 1979; Ключиков, Копшицер, 1983; Магжанов, 1988], многие вопросы эпидемиологии, генетических особенностей, вариабельности клинических проявлений, популяционных различий в числе CTG-повторов гена миото-нинпротеинкиназы в норме и патологии для МД в настоящее время остаются недостаточно изученными.

В Республике Саха (Якутия) клиническая диагностика МД проводится с 1984 года, отмечено накопление МД среди коренного якутского населения [Коротов, Кузьмина, 2000]. Для Якутии актуальность изучения МД, являющейся как медицинской, так и социальной проблемой, обусловлена прежде всего количеством больных, регистрируемых в республике.

Территориальная и генетическая подразделенность между разными этносами и популяциями, населяющими Республику Саха (Якутия), определяют необходимость всестороннего исследования МД, направленного на анализ закономерностей распространения МД и разработке мер медико-генетической профилактики [Кучер,2005; Максимова, 2002].

Цель настоящего исследования: изучить этнотерриториальное распределение, клинические проявления миотонической дистрофии и полиморфизм CTG-повторов гена миотонинпротеинкиназы в коренных популяциях Республики Саха (Якутия).

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить распространенность, территориальное и этническое распределение миотонической дистрофии в Республике Саха (Якутия).

2. Охарактеризовать клинический полиморфизм миотонической дистрофии среди якутской популяции.

3. Оценить репродуктивные показатели в семьях больных МД.

4. Изучить полиморфизм CTG-повторов гена миотонинпротеинкиназы в популяциях коренных народов Республики Саха (Якутия).

5. Разработать на основе полученных данных подходы к пренатальной, пресимптоматической и дифференциальной диагностике миотонической дистрофии в Якутии.

Научная новизна: Впервые определена частота МД в Республике Саха (Якутия), изучены особенности ее территориального и этнического распределения в популяциях Якутии. Изучено разнообразие клинических проявлений МД в якутской популяции. Наиболее частыми проявлениями МД определены миотония, прогрессирующая мышечная слабость, кардиальные и ве-гето-эндокринные нарушения. Дана оценка репродуктивных показателей у больных МД. Получены данные о нормальном полиморфизме CTG-повторов гена миотонинпротеинкиназы в популяциях коренных народов PC (Я).

Практическая значимость: Создан регистр больных МД в Республике Саха (Якутия). На основе полученных результатов предложен и внедрен в практику алгоритм медико-генетического консультирования МД. Разработана система оказания медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с данной патологией. В практику медико-генетической консультации Республиканской больницы №1-Национального центра медицины PC (Я) внедрена ДНК-диагностика МД. Обоснована необходимость проведения пре-симптоматической, пренатальной ДНК-диагностики МД в Якутии. Результаты работы используются в преподавании, на курсах повышения квалификации врачей, Якутского медицинского института.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Распространенность МД в PC (Я) составляет 10,3 на 100 тыс. населения. МД встречается с высокой частотой (21,3 на 100 тыс.) среди коренного якутского населения с преимущественным накоплением в Ви-люйской и Центральной группе улусов.

2. Установлена клиническая вариабельность МД с разным возрастом начала и тяжести клинических форм, с внутри- и межсемейным полиморфизмом. Наиболее частыми проявлениями МД определены миото-ния, прогрессирующая мышечная слабость, кардиальные и вегето-эндокринные нарушения.

4. Частоты аллелей CTG-локуса в популяциях коренных народов PC (Я) характеризуются одномодальным распределением и невысокой частотой нестабильных аллельных вариантов. Достаточно высокая гетерози-готность по CTG-локусу гена миотонинпротеинкиназы в популяциях коренных народов PC (Я) имеет диагностическую значимость при медико-генетическом консультировании.

Апробация работы: Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на республиканских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы детской неврологии и педиатрии» (Якутск, 2001), «Детское здравоохранение в PC (Я): оптимизация работы и стратегия развития» (Якутск, 2003), конференции молодых ученых (Якутск, 2002), X Российско-Японском симпозиуме по медицинскому обмену (Якутск, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), межлабораторном семинаре Отдела молекулярной генетики Якутского научного центра Российской академии медицинских наук и Правительства PC (Я) (Якутск, 2003, 2004), научно-практической конференции «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии на Крайнем Севере» (Якутск, 2004), научно-практической конференции «Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера» (Якутск, 2005), на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), межлабораторном семинаре ГУНИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2005).

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Сухомясова, Айталина Лукична

ВЫВОДЫ

1. Распространенность МД на территории Республики Саха (Якутия) составляет 10,3 на 100 тыс. населения. Частота встречаемости в сельской местности выше, чем в городах республики. Заболевание встречается преимущественно у якутов с частотой 21,3 на 100 тыс. якутского населения с накоплением в Вилюйской и Центральной группах улусов.

2. Установлена клиническая вариабельность МД с разным возрастом начала и тяжести клинических форм МД, мультисистемность поражений, внутри-и межсемейный полиморфизм. МД проявляется классической юношеской (35,8%) и взрослой (45,7%), ранней детской (12,3%), врожденной (3,7%) и минимальной (2,5%) формами. Наиболее частыми проявлениями МД определены миотония, прогрессирующая мышечная слабость, кардиальные и вегето-эндокринные нарушения.

3. Анализ репродуктивных показателей среди больных миотонической дистрофией и здоровых женщин из отягощенных семей выявил достоверные различия по структуре исходов беременностей при отсутствии статистически значимого различия по среднему значению беременностей. На больную МД женщину приходится в среднем 1,4 выживших детей, тогда как на здоровую 3,6. Высокая частота патологических исходов беременностей (спонтанных абортов, мертворождений), неонатальной смертности связана с тяжестью и особенностями МД.

4. В популяциях коренных народов Республики Саха (Якутия) обнаружено 18 вариантов аллелей CTG-локуса гена миотонинпротеинкиназы длиной от 5 до 29 повторов с одномодальным распределением их частот. Частота аллелей с нестабильными повторами >19, предрасполагающих к МД, среди этнотерриториальных групп якутов невысока и составляет 4,9-6,1%. Достоверных различий по спектру и частотам аллелей в группах центральных, вилюйских и северных якутов не обнаружено.

5. В Республике Саха (Якутия) создан регистр больных с миотонической дистрофией. Разработаны подходы к диагностике МД и медико-генетическому консультированию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В развитии клинической генетики важным этапом является изучение распространения наследственных заболеваний в различных популяциях. Эпидемиологические данные позволяют проследить закономерности возникновения болезней, возможности ее миграции, своевременно решить вопросы профилактики. Своеобразие Якутии заключается в сложности этногенеза коренных народов, ее многонациональное™, в высокой отягощенности по наследственной патологии, накоплении некоторых форм наследственной патологии, в том числе болезней экспансии, к которым относится и миотониче-ская дистрофия (МД).

Особенностью настоящей работы является комплексный подход. Проведенное исследование распространенности, клинико-генетических особенностей МД в PC (Я) является важным этапом для ранней диагностики, профилактических мероприятий в регионе.

Настоящее исследование позволило определить распространенность МД в PC (Я), которая составила 10,3 на 100 тыс. населения. Этот показатель распространенности выше, чем в других регионах России, по которым опубликованы данные (0,2 - 7,5 на 100 тысяч) и общепопуляционные величины, приводимые зарубежными исследователями для многих популяций (4,0-5,0 на 100 тыс. населения).

При рассмотрении в популяциях PC (Я) среди коренного населения у якутов показана высокая степень накопления МД (21,3 на 100 тыс. якутского населения). При анализе территориального распространения заболевания и происхождения якутских семей определены два очага накопления - территория Вилюйских улусов (по бассейну реки Вилюй) и улусов Центральной Якутии. Такое накопление можно объяснить изолированностью якутской популяции, генетическим дрейфом в популяции, а также высокой рождаемостью в якутских семьях, проживающих в основном в сельской местности. Наличие изоэтнических очагов может свидетельствовать об эффекте родоначальника, что требует дальнейших исследований по гаплотированию мутант-ных хромосом.

Нарастающая миграция населения внутри республики, в том числе среди больных с МД влечет за собой расширение территории распространения МД.

В наших исследованиях подтверждена клиническая вариабельность заболевания. Среди обследованных основная группа была представлена классической формой МД (юношеской и взрослой) - 81,5%. У остальных 3,7% диагностированы врожденная, ранняя детская - 12,3%, минимальная - 2,5% форма МД. В семьях с МД нами наблюдались различные клинические формы заболевания. Динамическое наблюдение за больными позволило определить несколько важных моментов: 1) спектр клинических форм МД в PC (Я) шире, чем ранее диагностировалось в республике; 2) наибольшая клиническая тяжесть характерна для форм с ранним началом МД; 3) клиническая диагностика МД может быть осуществлена только на основании совокупности наличия клинических признаков МД, функциональных исследований при выявлении характерных электромиографических, электрокардиографических и других показателей; 4) патологический процесс носит мультисистемный характер и не ограничивается только мышечными проявлениями, в пользу этого свидетельствуют частота встречаемости кардиальных, вегето-эндокринных нарушений. Известное положение о существующем явлении антиципации при передаче МД из поколения в поколение подтверждено результатами сравнительного анализа возраста манифестации и тяжести клинических проявлений в парах «родители-дети», больных МД.

Показано, что у больных и здоровых женщин в семьях с МД имеются различия в показателях репродуктивного здоровья: у больных МД женщин среднее число живорожденных детей составило 1,8, тогда как у здоровых -3,6. Среди больных МД женщин с высокой частотой регистрируются патологические исходы беременностей (спонтанные аборты, мертворождения), высокие показатели смертности детей (в том числе неонатальная смертность S j

23,3%), что повлияло на среднее число выживших детей: на больную МД -1,4, на здоровую - 3,6.

Для изучения причин и механизмов развития МД одним из важных является вопрос о разнообразии и частоте нормальных аллелей локуса гена миотонинпротеинкиназы. В связи с этим в 6 популяциях коренных народов PC (Я) (3 этногеографические группы якутов, эвенков, эвенов, юкагиров -всего 268 человек) проведено изучение нормального полиморфизма числа CTG-повторов данного гена. В исследованных популяциях обнаружено 18 вариантов аллелей данного локуса с длиной повторов от 5 до 29. Распределение их частот носит одномодальный характер с пиком аллелей числом CTG-повторов от 11 до 14, что отличается от три- и двумодального распределения в большинстве изученных популяциях мира. Частота аллелей с нестабильными повторами (>19) в обследованных этнических группах Якутии сравнительно невысока, следовательно, накопление МД у якутов не может быть объяснено такими особенностями полиморфизма данного локуса, как распространенность нестабильных аллельных вариантов. Коэффициент гетеро-зиготности области CTG-повторов гена МД в популяциях Якутии составил 67-73%. Результаты анализа полиморфизма CTG-повторов гена МД, экспансия которых приводит к развитию МД, не только показывают возможность использования данной полиморфной системы в популяционно-генетических исследованиях, но и для практической медицины позволяют оптимизировать методы диагностики тяжелого наследственного заболевания МД.

Внедрение молекулярно-генетических методов (ПЦР) в практику медико-генетического консультирования в PC (Я) позволило не только диагностировать МД в информативных семьях, но и проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями со сходным фенотипом. Проведено проспективное консультирование 173 родственников пробандов с МД, имеющих высокий риск, в результате которого носительство мутации МД исключено у 111 (65,3%). Пренатальная ДНК-диагностика с использованием материалов ворсин хориона, проведенная в 9 отягощенных семьях, позволила предотвратить рождение 2 больных, а также исключить МД в 4 семьях. Во всех случаях были больны матери, имевшие высокий риск по рождению ребенка с тяжелой врожденной формой МД.

Таким образом, результаты исследования стали основой для оказания медико-генетической помощи семьям, отягощенных МД. Систематизированы подходы к диагностике МД, разработаны принципы формирования групп риска, подлежащих медико-генетическому консультированию, создан регистр семей с МД.

Анализ CTG-повторов является высокоинформативным и надежным методом диагностики МД, в том числе пресимптоматической и пренатальной в семьях, отягощенных МД, а также для дифференциальной диагностики заболеваний, имеющих иную генетическую природу. В связи с этим необходимо дальнейшее расширение и внедрение молекулярно-генетических методов по определению CTG-аллелей с экспансией, которые в настоящее время в PC (Я) не проводятся, что позволило бы проводить эффективную пресимптома-тическую, пренатальную диагностику МД, а также прогнозирование МД.

143

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Сухомясова, Айталина Лукична, Томск

1. Алиханова Г.Р., Магжанов Р.В. Нейропсихологические особенности у больных миотонической дистрофией // Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики. Уфа, 1994. - С. 8.

2. Ахмадеева JI.P. Миотоническая дистрофия в Республике Башкортостан: Дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 1997. - 175 с.

3. Ахмадеева JI.P. Наследственные нервно-мышечные заболевания в Республике Башкортостан (вопросы патогенеза, клиники и прогноза): Дисс. . д-ра мед. наук. Уфа, 2001. - 295 с.

4. Барышникова Н.В., Дадали Е.Л., Окунева Е.Г., Ситников В.Ф., Ельчинова Г.И., Руденская Г.Е. Наследственные болезни нервной системы в популяции Владимирской области // Генетика. 2002. - Т. 38. -№3,-С. 400-406.

5. Бирюков В.Б. Вопросы клиники, патогенеза и лечения миотонии Томсена и атрофической миотонии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук-М., 1975.—19с.

6. Большакова Т.Ю., Гринштейн А.Б., Карпович Э.Г., Винтин А.Н., Козулин А.П., Козулина Е.А., Чистякова С.Я. Фенотипический полиморфизм атрофической миотонии // Неврологический журнал. 2000. -№5. - С. 23-25.

7. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. -480 с.

8. Брахфогель И.Ф. Молекулярно-генетическая характеристика спи-номозжечковой атаксии I типа в Якутии: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Томск, 2000. - 24 с.

9. Васильева Т.Н. Дистрофическая миотония (патогенез, ранняя и дифференциальная диагностика, лечение): Дисс. . канд. мед. наук. -СПб., 1996.-216 с.

10. Винокурова Т.З., Федорова Е.Н. Возрастная структура населения Якутии: Геодемографическое исследование. Новосибирск: Наука, 2001.- 148 с.

11. Вяткина С.Я. Клинико-генеалогическая и популяционная характеристика наследственных нервно-мышечных заболеваний в Куйбышевской области: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. JI., 1991. -43 с.

12. Вяткина С.Я., Старых Л.М., Солопихина Э.Б., Антимонова М.А. Клинико-генетическое и популяционное исследование дистрофической миотонии // Тез. докл. 1-го Рос. съезда мед. генетиков. 4.1. - М., 1994.-С. 95-96.

13. Генофонд и геногеография народонаселения / Под ред. Ю.Г. Рыч-кова: Том 1. Генофонд населения России и сопредельных стран. СПб: Наука, 2000.-611 с.

14. Герасимова О.И. Гормональные расстройства при прогрессирующих мышечных дистрофиях и миотонической дистрофии: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.13.-М., 1981.-22 с.

15. Гинтер Е.К. Эпидемиология наследственных болезней в популяции России//Вестник РАМН. 1999. - №11. - С.7-12.

16. Гитер П.Л. Распространенность и клинико-генетические особенности наследственных заболеваний нервной системы в Вологодской области // Наследственные болезни и медико-генетическое консультирование.-М., 1991. С.34-39.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. -459 с.

18. Гоголев А.И. История Якутии (Обзор исторических событий до начала XX в.). Якутск: Изд-во Якутского Ун-та, 2000. - 201 с.

19. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. -СПб: Интермедика, 1999. 212 с.

20. Гринио Л.П., Агафонов Б.В. Миопатии. М.: Медицина, 1997. -216 с.

21. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть 1. Заболевания нервно-мышечной системы. СПб.: Интермедика, 2000. - 320 с.

22. Горькова Н.Б. Кардиогемодинамическая характеристика миотони-ческой дистрофии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Самара, 1992. -18 с.

23. Давиденков С.Н. Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы. Л.: Изд-во Всесоюзн. инст. эксперим. медицины, 1934. -139 с.

24. Дедик Г.К., Кожевникова Л.Н. Эпидемиология некоторых форм наследственной патологии на Западном Урале // Тез. науч.-практ. конф. «Эпидемиология нервных и психических болезней», г. Воронеж, 30-31 янв. 1980г. М, 1979. - С. 84-86.

25. Демографический ежегодник Республики Саха (Якутия): Стат. сб. / Госкомстат PC (Я). Якутск, 2003. - 60 с.

26. ДНК-диагностика и профилактика наследственной патологии в Республике Башкортостан / Под ред. Э.К. Хуснутдиновой. Уфа: Ки-тап, 2005.-204 с.

27. Дубчак Л.В., Дубанова Е.А., Хворостина А.В., Кузьмина В.Ю. Миотоническая дистрофия и гипотиреоз: трудности диагностики // Неврологический журнал. 2002. - Т.7. - С. 36-40.

28. Животовский Л. А. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях // Общая генетика. Том 8. М., 1983. - С. 86.

29. Животовский JI. А. Популяционная биометрия. М.: Наука.- 1991.-С. 105.

30. Зинченко А.П., Лобзин B.C., Бузиновский И.С. Наследственные формы миотонии и миотонические синдромы. Киев: Здоровье, 1979. - 149 с.

31. Зинченко Р.А. Эпидемиология наследственных болезней в российских популяциях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2001. - 45 с.

32. Иващенко Т.Э., Глазков П.Б., Хромов-Борисов Н.Н., Баранов B.C. Популяционный анализ тринуклеотидных CTG-повторов в гене миотонической протеинкиназы I // Генетика. 1997. - Т. 33. - №9. - С. 12871290.

33. Игнатьева В.Б. Республика Саха (Якутия): Рестроспектива этнопо-литической истории. Новосибирск: Наука, 1999. - 143 с.

34. Игнатиус Я. Наследственные нервно-мышечные заболевания в популяции Финляндии // Мат. науч.-практ. конф. «Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы» (4.1). Уфа, 1996.-С. 147-152.

35. Иллариошкин С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование. М.: Медицинское информационное агенство, 2004. -207 с.

36. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. -М.: Медицинское информационное агенство, 2002. 591 с.

37. Ключиков В.Н., Копшицер И.З. Генетическая гетерогенность миотонической дистрофии // Журн. невропатол. и психиатр.- 1983,- №11. -Вып. 6.-С. 1641-1645.

38. Кожова И.И., Берденникова В.В. К вопросу о дистрофической миотонии//Мат. науч. конф. по клинической генетике. -М., 1971. С. 42-43.

39. Кононова С.К. Биоэтические проблемы применения ДНК-диагностики моногенных заболеваний в практике медико-генетической консультации Якутии: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Уфа, 2004. -26 с.

40. Коротов М.Н., Кузьмина З.М. К вопросу о распространении се-мейно-наследственных заболеваний нервной системы в Республике Саха (Якутия) // Тез. докл. 1-го Рос. съезда мед. генетиков,- 4.1. М., 1994.-С.108.

41. Коротов М.Н., Кузьмина З.М. Миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия) // Тез. докл. Рос. съезда мед. генетиков,- Курск, 2000.-С.31-32.

42. Кривопуск М.Е. О распространенности и клиническом полиморфизме миотонии в Краснодарском крае // Рукопись депонир. во ВНИИМИ МЗ СССР, №7437-84. М., 1984. - 12 с.

43. Ксенофонтов Г.В. Ураангхай-сахалар. Очерки по древней истории якутов. В 2-х книгах. Якутск: Национ. книжное изд. PC (Я), 1992. -315 с.

44. Кучер А.Н. Генетико-демографическое изучение народонаселения Республики Саха (Якутия) // Якутский медицинский журнал. 2005. -1(9). - Приложение №1. - С. 100-102.

45. Лимборская С.А., Хуснутдинова Э.К., Балановская Е.В. Этногено-мика и геногеография народов Восточной Европы. М.: Наука, 2002. -261 с.

46. Лобзин B.C., Сайкова Л.А., Шиман А.Г. Нервно-мышечные болезни. СПб.: Гиппократ, 1998. - 224 с.

47. Магжанов Р.В. Клинико-генетический анализ наследственных заболеваний нервной системы в популяции Башкирской АССР: Автореф. дис. . доктора мед. наук: 14.00.13 / Башк. гос. мед. ин-т,- М., 1988. -45с.

48. Максимова Н.Р. Генетическая характеристика населения Усть-Алданского улуса Якутии: демографические параметры, гены-кандидаты и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2002. - 23 с.

49. Малышева О.В. Молекулярно-генетический анализ генов IT-15 и DMPK в популяциях и в семьях с миотонической дистрофией и хореей Гентингтона: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2000. - 20 с.

50. Мамедова Р.А. Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней в популяциях Кировской области: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1993.-23 с.

51. Мамедова Р.А., Ельчинова Г.И., Старцева Е.А. и др. Медико- и по-пуляционно-генетическое описание Архангельской области // Генетика. 1996. - Т.32. - №6. - С. 837-841.

52. Маркова Е.Д., Магжанов Р.В. Распространенность наследственных заболеваний нервной системы в различных популяциях // Журн. невро-патол. и психиатр.- 1990.- Т.90. Вып. 9. - С.113-119.

53. Медико-генетическое исследование населения Республики Саха (Якутия). Якутск, ЯФ Изд-ва СО РАН, 2002. - 160 с.

54. Мисюк Н.С., Усов И.Н., Ходосовская С.В. К характеристике некоторых наследственных заболеваний нервной системы в Белоруссии // Мат. науч. конф. по клинической генетике. М., 1971. - С. 220-221.

55. Назаренко Л.П. Эпидемиология наследственных болезней и особенности медико-генетического консультирования // Медицинская генетика. 2004. - Т.З. - №3. - С. 133-138.

56. Народонаселение Республики Саха (Якутия) / Руков. авт. колл. и науч. ред. И.Е. Томский. Якутск: Изд-во Якутского ун-та, 2003. - Т.1. - 176 с.

57. Наследственные болезни в популяциях человека / Под ред. Е.К.Гинтера. М.: Медицина, 2002. - 304 с.

58. Наследственные болезни нервной системы / Под ред. Ю.Е. Вель-тищева.- М.: Медицина, 1998.- 496 с.

59. Насыров Э.М. Атрофическая миотония в Астраханской области // Мат. VII Всерос. Съезда неврологов. Н. Новгород, 1995. - № 354.

60. Нестеров JI.H., Сущева Г.П., Вяткина С.Я., Нестерова И.М. Мио-тоническая дистрофия // Журн. невропатол. и психиатр.- 1983,- №11. -Вып. 6. С. 1636-1641.

61. Ноговицына А.Н. Отягощенность населения Республики Саха (Якутия) наследственной патологией и анализ работы региональной медико-генетической консультации: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -Томск, 2001.- 24 с.

62. Об итогах Всероссийской переписи населения 2002 года по Республике Саха (Якутия). Госкомстат PC (Я). Якутск, 2005. - 42 с.

63. Перепелов А.В. Эпидемиология и клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы в популяциях Мордовии: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.15. М., 1997. - 16 с.

64. Платонов Ф.А. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. Москва, 2003.- 49 с.

65. Поповьян М.Д., Дубинская Е.Э. Эпидемиология и клиника наследственных болезней нервной системы // Изд-во Саратовский университет. 1981. - 167 с.

66. Популяционно-генетическое изучение народа саха.// Коллективная монография. Якутск, 2001. - 103 с.

67. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетическая эпидемиология наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири. Томск: STT, 2000. - 192 с.

68. Пулатов A.M., Раджабалиев Ш. Популяционно-генетический анализ миопатий у аборигенов Памира // Журн. невропат, и псих. 1984. -Т.84.-№3.- С. 335-338.

69. Руденская Г. Е. Наследственные болезни нервной системы в российских и среднеазиатскоих популяциях: клинико-генетико-эпидемиологическое исследование: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1998.-35 с.

70. Сайфуллина Е.В. Особенности структурно-функционального состояния мембран эритроцитов и обмен гликозаминогликанов у больных миотонической дистрофией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 1999.-23 с.

71. Седышева Е.В., Леванов В.М., Прокопенкова А.Б., Густов А.В. Психологическая характеристика больных дистрофической миотонией и принципы их реабилитации // Неврол. вестник. 1997. - Т.29. - Вып.1.2. С.86-88.

72. Серошевский В.Л. Якуты. Опыт этнографического исследования.2.е изд. М., 1993. - С. 197-199.

73. Скупченко В.В., Новикова Н.П. Наследственные нервно-мышечные заболевания в Самарской области//Журн. неврол. и псих-2001.-№9.-С. 49-53.

74. Сломинский П.А., Попова С.Н., Фатхлисламова Р. И., Ахмадеева Л.Р., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К., Лимборская С.А. Анализ экспансии триплетного (CTG)n у больных миотонической дистрофией из Башкирии // Генетика. 2000. - Т. 36. - №6. - С.844-848.

75. Степанов В.А. Этногеномика населения Северной Евразии. -Томск: «Печатная мануфактура», 2002. 244 с.

76. Сукнева С.А., Мостахова Т.О. Демографическое развитие региона: Оценка, прогноз, политика. Новосибирск: Наука, 2002. - 192 с.

77. Тарская JI.A., Бычковская JI.C., Пай Г.В. и др. Генетический полиморфизм эритроцитарных ферментов в якутских популяциях // Генетика. 2002. - Т.38. - №3. - С. 426-429.

78. Тарская JI.A., Ельчинова Г.И., Винокуров В.Н. Анализ брачных миграций в двух районах Республики Саха (Якутия) // Генетика. -2003. Т.39. - № 12. - С. 1698-1701.

79. Токарев С.А. Очерк истории якутского народа. М.: Соц.-экон. лит., 1940.-247 с.

80. Тончева Д., Илиева П., Ишпекова Б. Особенности типа наследования миотонической дистрофии // Генетика. 1997. - Т.ЗЗ. - С.1012-1015.

81. Туник В.Ф. Вегетативно-висцеральные нарушения у больных миотонической дистрофией: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.13. -Пермь, 2000. 25 с.

82. Фатхлисламова Р.И. Молекулярно-генетическое изучение миотонической дистрофии в Башкортостане: Дис. . канд. биол. наук. Уфа, 1999.- 105 с.

83. Федорова Е.Н. Население Якутии: прошлое и настоящее (геодемографическое исследование). 2-е изд., испр. и доп. - Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1999. - 207 с.

84. Федорова Е.Н., Железнова Г.А. Миграция населения Якутии: Прошлое и настоящее. Новосибирск: Наука, 2003. - 200 с.

85. Федорова С.А., Бермишева М.А., Виллемс Р., Максимова Н.Р., Хуснутдинова Э.К. Анализ линий митохондриальной ДНК в популяции якутов // Молекулярная биология. 2003. - Т.37. - №4. - С. 643-653.

86. Ханнанова Ф.К. Наследственные болезни нервной системы в некоторых областях Узбекской ССР. Ташкент: Медицина, 1986. - 122 с.

87. Харпер П.С. Практическое медико-генетическое консультирование: Пер. с англ. М.: Медицина, 1984. - 304 с.

88. Хоменко Е.И. Эпидемиологические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы в Амурской области // Журн. невропатол. и психиатр. 1993. - Т. 93. -№5. - С. 11-13.

89. Юдина Г.К., Сирко Е.А. Спектр наследственных нервно-мышечных заболеваний в Саратовской области // Неврологический журнал. 2004. - №5. - С. 26-29.

90. Юров Б.В., Бабкин П.С., Кунакова И.К. Наследственные заболевания нервной системы в Воронежской области // Тр. 2-го МОЛГМИ «Фенотипический полиморфизм и диагностика наследственных болезней человека». М., 1976. - Т. 71. - Вып. 4. - С.20-21.

91. Abbruzzese С., Porrini S.C., Mariani В., Gould FX, Mcabney J.P., Moncton D.G., Ashizawa Т., Giacanelli M. Instability of a premutation allele in homozygous patients with myotonic dystrophy type 1 // Ann. Neurol. -2002.-V. 52.-P. 435-441.

92. Abe K., Fujimura H., Toyooka K., Yorifuji S., Nishikawa Y., Hazama Т., Yanagihara T. Involvement of the central nervous system in myotonic dystrophy//J. Neurol. Sci. 1994. - V. 127(2).-P. 179-185.

93. Abeliovich D., Lerer I., Pashut-Lavon I., Shmueli E., Raas-Rothschild A., Frydman M. Negative expansion of the myotonic dystrophy unstable sequence // Am. J. Hum. Genet. 1993. - V. 52. - P. 1175-1181.

94. Achiron A., Barak Y., Magal N., Shohat M., Cohen M., Barar R., Gad-oth N. Abnormal liver test results in myotonic dystrophy // J. Clin. Gastroen-torol. 1998. - V. 26. - P. 292-295.

95. Anvret M., Ahlberg G., Grandell U., Hedberg В., Johnson K., Ed-strom L. Larger expansions of the CTG repeat in muscle compared to lymphocytes from patients with myotonic dystrophy // Hum. Mol. Genet. -1993. V.2. - P.1397-1400.

96. Araki S., Uchino M., Kumamoto T. Prevalence studies of multiple sclerosis, myasthenia gravis, and myopathies in Kumamoto District, Japan // Neuroepidemiology. 1987. - V. 6. - P. 120-129.

97. Ashizawa Т., Anvret M., Baiget M. et al. Characteristics of intergen-erational contractions of the CTG repeat in myotonic dystrophy // Am. J. Hum. Genet. 1994a. - V. 54. - P. 414-423.

98. Ashizawa Т., Dubel J.R., Dunne P.W., Dunne C.J., Fu Y.H., Pizzuti A., et al. Anticipation in myotonic dystrophy. II. Complex relationship between clinical findings and structure of the GCT repeat // Neurology.-1992.-V.42.-P. 1877-1883.

99. Ashizawa Т., Dubel J.R., Harati Y. Somatic instability of CTG repeat in myotonic dystrophy // Neurology. 1993. - V.43. - P. 2674-2678.

100. Ashizawa Т., Dunne P.W., Ward P.A. et al. Effect of the sex of myotonic dystrophy patients on the unstable triplet repeat in their affected offspring //Neurology. 1994b. - V.44. - P. 120-122.

101. Ashizawa Т., Epstein H.F. Etlmic distribution of myotonic dystrophy gene // Lancet. 1991. - V. 338. - P. 642-643.

102. Barbosa J., Nuttall F.Q., Kennedy W., Goetz F. Plasma insulin in patients with myotonic dystrophy and their relatives // Medicine. 1974. -V. 53.-P. 307.

103. Basu P., Gangopadhaya P.K., Mukherjee S.C., Das S.K., Sinha K.K., Bhattacharyya N.P. Molecular anatomy of CTG expansion in myotonin protein kinase gene among myotonic dystrophy patients from Eastern India // Hum. Mut. 2000. - № 368.

104. Basu P., Majumder P.P., Roychoudhury S., Bhattacharyya N.P. Hap-lotype analysis of genomic polymorphisms in and around the myotonic dystrophy locus in diverse populations of India // Hum. Genet. 2001. - V. 108.-P. 310-317.

105. Bellini M., Alduini P., Costa F., Tosetti C., Pasquali L., Pucciani F., Tornar A., Mammini C., Siciliano G., Maltinti G., Marchi S. Gastric emptying in myotonic dystrophic patients. Dig. Liver Dis. 2002. - V. 34. -p. 484-488.

106. Bergoffen J., Kant J., Sladky J., McDonald-McGinn D., Zackai E.N., Fischbeck K.H. Paternal transmission of congenital myotonic dystrophy // J. Med. Genet. 1994. - V. 31. - 518-520.

107. Bird T.D., Follett C. and Griep E. Cognitive and personality function in myotonic muscular dystrophy // Neural. Neurosurg. Psycliialry. 1983. -V.46. -971-980.

108. Bouchard J., Roy R., Declos M. La diffusion du gene de la dystrophie myotonique au Saguenay (Quebec) // J. Genet. Hum. 1988. - V.86.-P.221-237.

109. Brewis M., Poskanser D.C., Rolland C., Miller H. Neurological disease in an English city // Acta Neurol. Scand. 1966. - V. 42. - P. 1-89.

110. Brisson D., Tremblay M., Prevost C., Laberge C., Puymirat J., Mathieu J. Sibship stability of genotype and phenotype in myotonic dystrophy // Clinic. Genet. 2002. - V.62. - P. 220-225.

111. Brook J.D., Shaw D.J., Meredith A.L., Harley H.G., Sarfarazi M., Hu-son S.M., Harper P.S. Localising the gene for myotonic dystrophy on chromosome 19 // J. Med. Genet. 1985. - V. 22. - P. 396.

112. Buj-Bello A., Furling D., Tronchere H., Laporte J., Lerouge Т., Butler-Browne G.S., Mandel J.L. Muscle-specific alternative splicing of myo-tubularin-related gene is impaired in DM1 muscle cells // Hum. Mol. Genet. 2002. - V. 11. - P. 2297-2307.

113. Bungener C., Jouvent R., Delaporte C. Psychopathological and emotional deficits in myotonic dystrophy // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. -1998,-V. 65.-P. 353-356.

114. Burcet J.5 Canellas F., Cavalier G., Vich M. Estudio epidemiologico de la distrofia miotonica en la isla de Mallorca // Neurologia. 1992. - V.7.-№2.-P. 61-64.

115. Buxton J., Shelbourne P., Davies J., Jones C., Van Tongeren Т., Aslanid C., de Jong P., Jansen G., Anvret M., Riley В., Williamson R.,

116. Johnson К. Detection of an unstable fragment of DNA specific to individi with myotonic dystrophy // Nature. 1992. - V. 355. - P. 547-548.

117. Campbell C., Sherlock R., Jacob P., Blayney M. Congenital myotonic dystrophy: assisted ventilation duration and outcome // Pediatrics. 2004. -V. 113.-P. 811-816.

118. Carrasco M., Canicio J., Palacin M., Zorzano A., Kaliman P. Identification of intracellular signaling pathways that induce myotonic dystrophy protein kinase expression during myogenesis // Endocrinology.- 2002. V. 143.-P. 3017-3025.

119. Clarke N.R., Kelion A.D., Nixon J., Hilton-Jones D., Forfar J.C. Does cytosine-thymine-guanine (CTG) expansion size predict cardiac events and electrocardiographic progression in myotonic dystrophy? // Heart. 2001. -V.86.-P. 411-416.

120. Cobo A., Martinez J.M., Martorell L., Baiget M., Johnson K. Molecular diagnosis of homozygous myotonic dystrophy in two asymptomatic sisters // Hum. Mol. Genet. 1993. - V. 2. - № 6. - P. 711-715.

121. Cobo A.M., Poza J.J., Blanco A. Lopez de Munain A., Saenz A., Az-pitart M., Marchessi J., Marti Masso J. F. Frequency of myotonic dystrophy gene carriers in cataract patients // J. Med. Genet. 1996. - V. 33. - P. 221223.

122. Culjkovic В., Stojkovic O., Vukosavic S., Savic D., Rakocevic V., Apostolski S., Romac S. CTG repeat polymorphism in DMPK gene in healthy Yugoslav population // Acta Neurol. Scand. 2002. - V. 105. - P. 55-58.

123. Cummings C.J., Zoghbi H.Y. Trinucleotide repeats: mechanisms and pathophysiology // Annu Rev. Genomics Hum. Genet. 2000. - V.l. -P.281-328.

124. Damian M.S., Bachmann G., Hermann D., Dorndorf W. Magnetic resonance imaging of muscle and brain in myotonic dystrophy // J. Neurol. -1993,- V. 240.-P. 8-12.

125. Damian M.S., Koch M.C., Bachmann G., Schilling G., et al. Myoton-ische Dystrophie: Magnetresonanarztomographie und klinisch-genetische Korrelationen // Nervenarzt. 1995. - Bd. 66 (6). - S. 438-444.

126. Dean N.L., Tan S.L., Ao A. The development of preimplantation genetic diagnosis for myotonic dystrophy using multiplex fluorescent polymerase chain reaction and its clinical application // Molecular Human Reproduction. -2001. Vol. 7. - P. 895-901.

127. De Ambroggi L., Raisaro A., Marchiano V., Radice S., Meola G. Cardiac involvement in patients with myotonic dystrophy: characteristic features of magnetic resonance imaging // Eur. Heart. J. 1995. - V.16 (7). - P. - 1007-1010.

128. De Die-Smulders C.E., Howeler C.J., Thijs C. et al. Age and causes of death in adult-onset myotonic dystrophy // J. Brain. 1998. - V. 121. - P. 1557-1563.

129. De Die-Smulders C.E., Smeets H.J., Loots W., Anten H.B., Miran-dolle J.F., Gearedts J.P., Howeler C.J. Paternal transmission of congenital myotonic dystrophy // J. Med. Genet. 1997. - V. 34. - P. 930-933.

130. Di Costanzo A., Di Salle F., Santoro L., Tessitore A., Bonavita V., Tedeschi G. Pattern and significance of white matter abnormalities in myotonic dystrophy type 1: an MRI study // J. Neurol. 2002. - V.249. - P.1175-1182.

131. Emery A. E. N. Neuromuscular Disorders: Clinical and Molecular Genetics. Chichester - New York - Weinheim- Brisbane - Sinrapore -Toronto. - 1998. - P. 322-355.

132. Ertekin C., Yuceyar N., Aydogdu., Karasoy H. Electrophysiological evalution of oropharyngeal swallowing in myotonic dystrophy // J. Neuro-surg. Psychiatry. 2001. - V. 70. - P. 363-371.

133. Finsterer J., Gharehbaghi-Schnell E., Stollberger C., Fheodroff K., Seiser A. Relation of cardiac abnormalities and CTG-repeat size in myotonic dystrophy // Clin. Genet. 2001. - V.59. -P. 350-355.

134. Fokstuen S., Myring J., Evans C., Harper P.S. Presymptomatic testing in myotonic dystrophy: genetic counselling approaches // J. Med. Genet. -2001a.-V. 38.-P. 846-850.

135. Fokstuen S., Myring J., Meredith L., Ravine D., Harper P. Eight years experience of direct molecular testing for myotonic dystrophy in Wales // J. Med. Genet. 2001b. - V.38. - e42.

136. Fragola P.V., Calo L., Antonini G., Morino S., Luzi M., De Nardo D., Cannata D. Signal-averaged electrocardiography in myotonic dystrophy// Int. J. Cardiol. 1995. - V. 50. - P. 61-68.

137. Fu Y.H., Friedman D.L., Richards S. et al. Decreased expression of myotonin-protein kinase messenger RNA and protein in adult form of myotonic dystrophy // Science. 1993. - V.260. - P. 235-238.

138. Fu Y.-H., Pizzuti A., Fenwick R.G. et al. An unstable triplet repeat in a gene related to myotonic muscular dystrophy // Science-1992. V.255.-P.1256-1258.

139. Furling D., Doucet G., Langlois M.A., Timchenko L., Belanger E., Cossette L., Puymirat J. Viral vector producing antisense RNA restores myotonic dystrophy myoblast functions // Gene Ther. 2003. - V. 10. - P. 795-802.

140. Furling D., Lam le Т., Agbulut O., Butler-Browne G.S., Morris G.E. Changes in myotonic dystrophy protein kinase levels and muscle development in congenital myotonic dystrophy // Am. J. Pathol. 2003. - V. 162. -P. 1001-1009.

141. Furling D., Lemieux D., Taneja K., Puymirat J. Decreased levels of myotonic dystrophy protein kinase (DMPK) and delayed differentiation in human myotonic dystrophy myoblasts // Neuromuscul. Disord. 2001. - V. 11.- P. 728-735.

142. Gamez J., Montane D., Martorell L., Minoves Т., Cervera C. Bilateral optic nerve atrophy in myotonic dystrophy // Am. J. Ophthalmol. 2001. -V. 131.-P. 398-400.

143. Gatchel J.R., Zoghbi H.Y. Diseases of unstable repeat expansion: mechanisms and common principles // Nat. Rew. Gen. 2005. - V. 6. - P. 743-755.

144. Gharehbaghi-Schnell E.B., Finsterer J., Korschineck I., Mamoli В., Binder B.R. Genotype-phenotype correlation in myotonic dystrophy // Clin. Genet. 1998. - V. 53. - P. 20-26.

145. Gibbs J.W., Ciafaloni E., Radtke R.A. Exessive daytime somnolence and increased rapid eye movement pressure in myotonic dystrophy // Sleep. -2002. V.25.-P.672-675.

146. Gyurus P., Molnar J., Melegh В., Toth G., Morava E., Kosztolanyi G., Mehes K. Trinucleotide Repeat Polymorphism at Five Disease Loci in

147. Mixed Hungarion Population // Am. J. Med. Genet. 1999. - V.87. - P.245-250.

148. Goldman A., Krause A., Ramsay M., Jenkins T. Founder effect and prevalence of myotonic dystrophy in South Africans: molecular studies // Am. J. Hum. Genet. 1996. - V. 59. - P. 445-452.

149. Goldman A., Ramsay M. and Jenkins T. Absence of myotonic dystrophy in southern African Negroids is associated with a significantly lower number of CTG trinucleotide repeats // J. Med. Genet. 1995. - V. 34. - P. 37-40.

150. Gomes-Pereira M., Monckton D.G. Chemically induced increases and decreases in the rate of expansion of a CAG*CTG triplet repeat // Nucl. Ac. Res. 2004. - V. 32. - P. 2865-2872.

151. Grimm T. The age of onset and the age of death in patients with dystrophia myotonica // J. Genet. Hum. 1975. - V. 23. - P. 301-308.

152. Groh W.J., Lowe M.R., Zipes D.P. Severity of cardiac conduction involvement and arrhythmias in myotonic dystrophy type 1 correlates with age and CTG repeat length // J. Cardiovascular. Electrophysiol. 2002. - V. 13. -p. 444-448.

153. Gudmundsson K.R. The prevalence of some neurological diseases in Iceland // Acta Neurol. Scand. 1968. - V. 44. P. 57-69.

154. Harley H.G., Brook J.D., Rundle S.A., Crow S., Reardon W., Buckler A.J., Harper P.S., Housman D.E., Shaw D.J. Expansion of an unstable DNA region and phenotypic variati in myotonic dystrophy // Nature. 1992. - V. 355. - P. 545-546.

155. Harley H.G., Rundle S.A., MacMillan J.C., Myring J., Brook J.D., Crow S., Reardon W., Fenton I., Shaw D.J., Harper P.S. Size of the unstable

156. CTG repeat sequence in relation to phenotype and parental transmission in myotonic dystrophy // Am. J. Hum. Genet. 1993. - V. 52. - P. 1164-1174.

157. Harper P.S., Van Engelen В., Eymard В., Wilcox D.E. Myotonic dystrophy: present management, future therapy. New York: Oxford University Press, 2004. - P. 251.

158. Harper P.S. Myotonic Dystrophy. London: W.B.Saunders Company, 1989.-P. 384.

159. Harper P.S., Harley H.G., Reardon W., Shaw D.J. Anticipation in myotonic dystrophy: new light on an old problem // Am. J. Hum. Genet-1992.-V.51.-P.10-16.

160. Horikawa H., Takahashi K., Yoshinaka H., Mano Y., Takayanagi T. Aggravation of hypoxemia in supine position in myotonic dystrophy // Rin-sho Shinkeigaku. 1992. - V. 32. - P. 1057-1060.

161. Hortas M.L., Castilla J.A., Gil M.T., Molina J., Garrido M.L., Morell M. and Redondo M. Decreased sperm function of patients with myotonic muscular dystrophy // Human Reproduction. 2000. - V.15. - P.445-448.

162. Hsiao K.M., Chen S.S., Li S.Y. et al. Epidemiological and genetic studies of myotonic dystrophy type 1 in Taiwan // Neuroepidemiology. -2003,-V.5.-P. 283-289.

163. Hughes M.I., Hicks E.M., Nevin N.C., Patterson V.N. The prevalence of inherited neuromuscular disease in Nothern Ireland // Neuromuscul. Disord. 1996. - V.6. - №1. - P.69-73.

164. Imbert G., Kretz C., Johnson K., Mandel J.L. Origin of the expansion mutation in myotonic dystrophy // Nat. Genet. 1993. - V.4.- P. 72-76.

165. Imbert G., Ishii S., Nishio Т., Sunohara N. et al. Small increase in triplet repeat length of cerebellum from patients with myotonic dystrophy // Hum. Genet.-1996.- V.98. P. 138-140.

166. Jansen G., Groenen PJTA., Bacher D., Jap P.N.K., Coerwinkel M., Oerlemans F., van den Broek W., et al. Abnormal myotonic dystrophy protein kinase levels produce only mild myopathy in mice. Nat. Genet. -1996.-V. 13.-P. 316-324.

167. Jinnai K., Nishimoto K.3 Itoh K., Hashimoto K., Takahashi K. Association of spinal and bulbar muscular atrophy with myotonic dystrophy type 1 // Muscle Nerve. 2004. - V. 29. - P. 729-733.

168. Johansson A., Andrew R., Forsberg H., Cederquist K., Walker B.R., Olsson T. Glucocorticoid Metabolism and Adrenocortical Reactivity to ACTH in Myotonic Dystrophy // J. Clinical Endocr. Metab. 2001. - V. 86. -P. 4276-4283.

169. Klein D. La dystrophie myotonique (Steinert) et la myotome congenitale (Thomsen) en Suisse // J. Genet. Hum. 1958. - V. 7. - P. 328.

170. Klesert T.R., Cho D.H., Clark J.I., Maylie J., Adelman J., Snider L., Yuen E.C., Soriano P., Tapscott S.J. Mice deficient in SixS develop cataracts: implications for myotonic dystrophy // Nature Gen. 2000. - V. 25. - P. 105-109.

171. Klesert T.R., Otten A.D., Bird T.D., Tapscott S.J. Trinucleotide repeat expansion at the myotonic dystrophy locus reduces expression of DMAHP //Nat. Genet. 1997. - V. 16. - P. 402-406.

172. Koch M.C., Grimm Т., Harley H.G., Harper P.S. Genetic risks for children of women with myotonic dystrophy // Am. J. Hum. Genet. 1991. - V. 48. -P. 1048-1091.

173. Komai K., Matsumoto Y., Takamogi M. Premutation in myotonic dystrophy // Nippon Rinsho. 1999. - V. 57. - P. 927-931.

174. Korade-Mirnics Z., Tarleton J., Servidei S., Casey R.R., Gennarelli M., Pegoraro E., Angelini C., Hoffman E.P. Myotonic dystrophy: tissue-specific effect of somatic CTG expansions on allele-specific DMAHP/SIX5 expression. 1999. - V.8. - P. 1017-1023.

175. Krahe R, Eckhart M., Ogunniyi A.O., Osuntokun B.O., Siciliano M.J., Asliizawa T. De novo myotonic dystrophy mutation in a Nigerian kindred // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 56. - P. 1067-1074.

176. Kurland LT. Descriptive epidemiology of selected neurologic and myopathic disorders with particular reference to a survey in Rochester, Minnesota // J. Chron. Dis. 1958. - V. 8. - P. 378-418.

177. Laberge L., Begin P., Montplaisir J., Mathieu J. Sleep complaints in patients with myotonic dystrophy // J. Sleep Res. 2004. - V. 13. - P. 95100.

178. Lazarus A., Varin J., Babuty D., Anselme F., Coste J., Duboc D. Long-term follow-up of arrhythmias in patients with myotonic dystrophy treated by pacing: a multicenter diagnostic pacemaker study // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - V.40. - P.1645-1652.

179. Lee H.C., Patel MX, Mistry D.J., Wang Q., Reddy S., Moorman J.R., Mounsey J.P. Abnormal Na channel gating in murine cardiac myocytes deficient in myotonic dystrophy protein kinase // Physiol. Genomics-2003-V.12-P.147-157.

180. Logigian E.L., Moxley R.T., Blood C.L., Barbieri C.A., Martens W.B., Wiegner A.W., Thornton C.A., Moxley R.T. Leukocyte CTG repeat length correlates with severity of myotonia in myotonic dystrophy type 1 // Neurology. 2004. - V. 62. - C. 1081-1089.

181. Lopez de Munain A., Blanco A., Emparanza J.I., Poza J.J., Marti Masso J.F., Cobo A. M., Martorell L., Baiget M., Martinez Lage J.M. Prevalence of myotonic dystrophy in Guipuzcoa (Basque Country, Spain) // Neurology. 1993. - V. 43. -P.1573-1576.

182. Lopez de Munain A., Cobo A.M., Saenz A., Blanco A., Poza J.J., Martorell L., Marti-Masso J.F., Baiget M. Frequency of intergenerational contractions of the CTG repeat in myotonic dystrophy // Genet. Epidemiol.-1996.-V.13.-P.483-487.

183. Lu X., Timchenko N.A., Timchenko L.T. Cardiac elav-type RNA-binding protein (ETR-3) binds to RNA CUG triplet repeats expanded in myotonic dystrophy // Hum. Mol. Genet. 1999. - V.8. - P. 53-60.

184. Maeda M., Taft C.S., Bush E.W. et al. Identification, tussie-specific expression and subcellular localisation of the 80- and 71-kDa forms of myotonic dystrophy kinase protein // Biol. Chem. 1995. - V. 270. - P. 20246-20249.

185. Magee A.C., Hughes A.E., Kidd A., Lopez de Munain A., Cobo A.M., Kelly K., Dean J., Nevin N.C. Reproductive counseling for women with myotonic dystrophy // J. Med. Genet. 2002. - V. 39. -el5.

186. Magee A.C., Hughes A.E., Patterson V.N., Nevin N.C. Myotonic Dystrophy: ascertainment of patients in Northern Ireland // Eur. J. Med. Genet-1996. V.4.-P. 141.

187. Magee A., Nevin N.C. The epidemiology of myotonic dystrophy in Northern Ireland // Comm. Genet. 1999. - V. 2. - P. 179-183.

188. Mahadevan M.S., Amemiya C., Jansen G. et al. Structure and genomic sequence of the myotonic dystrophy (DM kinase gene) // Hum. Mol. Genet. 1993. - V.2. - P. 299-304.

189. Mahadevan M., Tsilfidis C., Sabourin L. et al. Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3' untranstated region of the gene // Science. 1992. - V. 255. -P. 1253-1255.

190. Marchini C., Lonigro R., Verriello L., Pellizzari L., Bergonzi P., Da-mante G. Correlations between individual clinical manifestations and CTG repeat amplification in myotonic dystrophy // Clin. Genet. 2000. - V.57. -P. 74.

191. Martorell L., Gamez J., Cayuela M.L., Gould F.K., McAbney J.P., Ashizawa Т., Monckton D.G., Baiget M. Germline mutational dynamics in myotonic dystrophy type 1 males: allele length and age effects // Neurol-ogy.-2004.- V. 62. P. 269-274.

192. Martorell L., Monckton D.G., Gamez J., Johnson K.J., Gich I., Lopez de Munain A., Baiget M. Progression of somatic CTG repeat length heterogeneity in the blood cells of myotonic dystrophy patients // Hum. Mol. Genet. 1998. - V. 7. - № 2. - P. 307-312.

193. Martorell L., Monckton D.G., Sanchez A., Lopez de Munain A., Baiget M. Frequency and stability of the myotonic dystrophy type I premutation//Neurology.-2001.-V. 56. P. 328-335.

194. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biolodgy. Human Press. 1984. - V.2. - P. 31-34.

195. Mathieu J., Allard P., Potvin L., Prevost C., Begin P. A 10-year study of mortality in a cohort of patients with myotonic dystrophy // Neurology. -1999.-V. 52.-P. 1658.

196. Mathieu J., Allard P., Gobeil G., Girard M., De Braekeleer M., Begin P. Anesthetic and surgical complications in 219 cases of myotonic dystrophy // Neurology. 1997. - V. 49. - P. 1646-1650.

197. Mathieu J., Boivin H., Richards C.L. Quantitative motor assessment in myotonic dystrophy // Can. J. Neurol. Sci. 2003. - V. 30. - P. 129-136.

198. Mathieu J., De Braekeleer M., Prevost C. Genealogical reconstruction of myotonic dystrophy in the Saquenay-Lac-Saint-Jean area (Quebec, Can-ada)//Neurology. 1990. - V. 40. - P. 839-842.

199. Mathieu J., De Braekeleer M., Prevost C. Boily C. Myotonic dystrophy: clinical assessment of muscular disability in an isolated population with presumed homogeneous mutation // Neurology. 1992. - V. 42. - P. 203208.

200. Medica I., Logar N, Peterlin B. Characteristics of myotonic dystrophy in Istria: molecular genetic approach. Part II: Analysis of genetic polymorphisms // Coll. Antropol. 2000. - V. 24. - P. 287-294.

201. Medica I., Marcovic D., Peterlin B. Genetic epidemiology of myotonic dystrophy in Istria, Croatia // Acta Neurol. Scand. 1997. - V. 95 (3).-P. 164-166.

202. Meola G. Clinical and genetic heterogeneity in myotonic dystrophies // Arch. Phys. Med. Rehabil. 2002. - V. 83. - P. 724-726.

203. Monckton G., Hoskin V., Warren S. Prevalence and incidence of muscular dystrophy in Alberta, Canada // Clin Genet. 1982. - V. 21. - P. 19-24.

204. Monckton D.G., Wong L.J., Ashizawa Т., Caskey C.T. Somatic mosaicism, germline expansions, germline revensions and intergenerational reductions in myotonic dystrophy male small pool PCR analyses // Hum. Mol. Genet-1995. V.4. - P. 1-8.

205. Morales Montero F., Cuenca Berger P., Brian Gago R. et al. Intergenerational study of the mutation that causes Myotonic Dystrophy Type 1 in Costa Rica // Rev. Neurol. 2003. - V.l. - P. 20-25.

206. Morgenlander J.C., Noliria V., Saba Z. EKG abnormalities in pediatric patients with myotonic dystrophy // Pediatr. Neurol. 1993. - V. 9. - P. 124-126.

207. Morgenlander J.C., Massey J.M. Myotonic dystrophy // Semin. Neurol. 1991. - V. 11. - P. 236-243.

208. Mostacciuolo M.L., Barbujani G., Armani M., Danieli G.A., Angelini C. Genetic epidemiology of myotonic dystrophy // Genet. Epidemiol. -1987.-V. 4.-P. 289-298.

209. Nakagawa M., Nakaliara К., Yoshidome H., et al. Epidemiology of progressive muscular dystrophy in Okinawa, Japan // Neuroepidemiology. -1991,-V. 10.-P. 185-191.

210. Nakagawa M., Yamada H., Higuchi I. et al. A case of paternally inherited congenital myotonic dystrophy // J. Med. Genet. 1994. - V. 31. - P. 397-400.

211. Narang M.A., Waring J.D., Sabourin L.A., Korneluk R.G. Myotonic dystrophy (DM) protein kinase levels in congenital and DM patients // Eur. J. Hum. Genet. 2000. - V. 8. - P. 507-512.

212. Novelli C.E., Mahadevan M.S., Barcelo J.M., Korneluk R.G. High resolution genetic analysis suggests one ancestral predisposing haplotype for the origin of the myotonic dystrophy mutation // Hum. Mol. Genet. 1994. -V.3.-P. 45-51.

213. Novelli G., Spedini G., Destro-Bisol G., Gennarelli M., Fattogini C., Dallapiccola B. North Eurasian origin of the myotonic dystrophy mutation // Hum. Mutat. -1994. V. 4. -P. 79-81.

214. Ohya K., Tachi N., Chiba S. et al. Congenital myotonic dystrophy transmitted from an asymptomatic father with a DM-specific gene // Neurology.-1994.-V.44- P.1958-1960.

215. Okumura K., Aso Y., Tayama K., Yoshida N., Takiguchi Y., Takemura Y., Inukai T. Myotonic dystrophy associated with variable circadian rhytlims of serum Cortisol and isolated thyrotropin deficiency // Am. J. Med. Sci. 2002,-V.324.-P.158-160.

216. Ono S., Kanda F., Takahashi K., Fukuoka Y., Jinnai K., Kurisaki H., Mi-take S., Inagaki Т., Nagao K. Neuronal loss in the medullary reticular formationin myotonic dystrophy: a clinicopathological study // Neurology. 1996-V.46(l).- P.228-231.

217. Pakendorf В., Morar В., Tarskaia L.A., Kayser M., Soodyal H., Rodewald A., Stoneking M. Y-chromosomal evidence for a strong reduction in male population size of Yakuts // Human genetics. 2003. - V. 110. - P. 198-200.

218. Pan H., Li Y., Li Т., Tsai W., Li S., Hsiao K. Increased (CTG/CAG)(n) lengths in myotonic dystrophy type I and Machado-Joseph disease genes in idiopathic azoospermia patients // Hum. Reprod. 2002. -V. 17.-P. 1578-1583.

219. Park J.D., Radtke R.A. Hypersomnolence in myotonic dystrophy: demonstration of sleep onset REM sleep // J. Neurol. Neurosung. Psychiatry. 1995.-V. 58.-P. 512-513.

220. Passos-Bueno M.R., Cerqueira A., Vaibzof M., Marie S.K., Zatz M. Myotonic dystrophy: genetic, clinical and molecular analysis of patients from 41 Brazilian families // J. Med. Genet. 1995. - V. 32. - P. 14-18.

221. Pearson C.E., Edamura K.N., Cleary J.D. Repeat instability: mechanisms of dynamic mutations // Nat. Rew. Gen. 2005. - V. 6. - P. 743-755.

222. Pelargonio G., Dello Russo A., Sanna Т., De Martino G., Bellocci F. Myotonic dystrophy and the heart // Heart. 2002. - V. 88. - P. 665-670.

223. Perini G.I., Menegazzo E., Ermani M., Zara M., Gemma A., Ferruzza E., Gennarelli M., Angelini C. Cognitive impairment and (CTG)n expansion in myotonic dystrophy patients // Biol. Psychiatry. 1999. - V. 46. - P. 425431.

224. Perseghin G., Caumo A., Arcelloni C., Benedini S., Lanzi R., Ragliato E., Sereni L.P., Testolin G., Battezzati A., Comi G., Comola M., Luzi L. Contribution of Abnormal Insulin Secretion and Insulin Resistance to the

225. Pathogenesis of Type 2 Diabetes in Myotonic Dystrophy // Diabetes Care. -2003.-V.26.- P.2112-2118.

226. Pineiro E., Fernandez-Lopez L., Gamez J., Marcos R., Surralles J., Velazquez A. Mutagenic stress modulates the dynamics of CTG repeat instability associated with myotonic dystrophy type 1 // Nucl. Ac. Res. -2003.-V. 31.-P. 6733-6740.

227. Pinessi L., Bergamini L., Cantello R., Di Tizio C. Myotonia congenita and myotonic dystrophy: descriptive epidemiological investigation in Turin, Italy (1955-1979) // Ital. J. Neurol. Sci. 1982. - V.3. - P 207-210.

228. Pizzuti A., Friedman D.L., Caskey C.T. The myotonic dystrophy gene //Arch. Neurol. 1993. -V. 50. - P. 1173-1179.

229. Ranum L.P., Day J.W. Myotonic dystrophy: clinical and molecular parallels between myotonic dystrophy type 1 and type 2 // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2002. - V. 2. - 465-470.

230. Ranum L.P., Day J.W. Myotonic dystrophy: RNA pathogenesis comes into focus // Am. J. Hum. Genet. 2004. - V. 74. - P. 793-804.

231. Ranum L.P., Rasmussen P.F., Benzow K.A. et al. Genetic mapping of a second myotonic dystrophy type locus // Nat. Genet. 1998. - V. 19. - P. 196-108.

232. Rastinejad F., Blau H.M. Genetic complementation reveals a novel regulatory role for the 3' mistranslated regions in growth and differentiation // Cell. 1993. - V. 72. - P 903-917.

233. Reardon W., Newcombe R., Fenton I. et al. The natural history of congenital myotonic dystrophy: mortality and long term clinical aspects // Arch. Dis. Child. 1993. - 1993. - V. 68. - P. 177-181.

234. Reddy S., Smith D.B.J., Rich M.M., Leverovich J.M., Reilly P., Davis B.M., Tran K., et al. Mice lacking the myotonic dystrophy protein kinase develop a late onset progressive myopathy // Nat. Genet. 1996. - V. 13. -P. 325-335.

235. Richards R.I., Sutherland G.R. Heritable unstable DNA sequenses // Nature Genet. 1992. - V.l. - P. 7-9.

236. Ricker K. The expanding clinical and genetic spectrum of the myotonic dystrophies // Acta Neurol. Belg. 2000. - V. 100. - P. 151-155.

237. Ronnblom A., Forsberg H., Danielsson A. Gastrointestinal symptoms in myotonic dystrophy // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - V.31. - P. 654-657.

238. Rubinsztein J.S., Rubinsztein D.C., Goodburn S., Holland A.J. Apathy and hypersomnia are common features of myotonic dystrophy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. - V. 64. - P. 510-515.

239. Rudnik-Schoneborn S., Nicholson G.A., Morgan G., Rohrig D., Zer-res K. Different patterns of obstetric complications in myotonic dystrophy in relation to the disease status of the fetus // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 80.-P. 314-321.

240. Rudnik-Schoneborn S., Zerres K. Outcome in pregnancies complicated by myotonic dystrophy: a study of 31 patients and review of the literature // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. - V. 114. - P. 44-53.

241. Salvatori S., Biral D., Furl an S., Mnrin O. Identification and localization of the myotonic dystrophy gene product in sceletal and cardiac muscles //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - V.203. - P.1365-1370.

242. Sato S., Nakamura M., Cho D.H., Tapscott S.J., Ozaki H., Kawakami K. Identification of transcriptional targets for Six5: implication for thepathogenesis of myotonic dystrophy type 1 // Hum. Mol. Genet. 2002. - V. 11.-P. 1045-1058.

243. Seemanova E. Syndromes with manifestations of genomic imprinting // Cas. Lek. Cesk. 2003. - V.142. - P.264-270.

244. Siciliano G., Manca M., Gennarelli M., Angelini C., Rocchi A., Iudice A., Miorin M., Mostacciuolo M. Epidemiology of myotonic dystrophy in Italy: re-apprisal after genetic diagnosis // Clin. Genet. 2001. - V. 59. - P. 344-349.

245. Shaw D.J., Harper P.S. Workshop report: myotonic dystrophy advances in molecular genetics // Neuromusc. Disord. - 1992. - V. 2. - P. 241.

246. Spranger M., Janssen В., Rating D., Spranger S. Disease picture of myotonic muscular dystrophy in patients with large CTG triplet expansion // Nervenarzt. 1999. - V. 70. - №2. - P. 131-135.

247. Takahashi N, Sasagawa N, Usuki F., Kino Y., Kawahara H., Sorima-chi H.5 Maeda Т., Suzuki K., Ishiura S. Coexpression of the CUG-Binding Protein Reduces DM Protein Kinase Expression in COS Cells // J. Biochem. -2001.-V. 130.-P. 581-587.

248. Talceshita K., Yoshino K., Kitahara Т., Nakashima Т., Kato N. Survey of Duchenne type and congenital type of muscular dystrophy in Shimane, Japan // Jap. J. Hum. Genet. 1977. - V. 22. - P. 43-47.

249. Talbot K., Stradling J., Crosby J., Hilton Jones D. Reduction in excess daytime sleepiness by modafinil in patients with myotonic dystrophy. -2003. -Neuromuscul. Disord. - V. 13. - P. 357-364.

250. Timchenko L.T. Myotonic dystrophy: The Role of RNA CUG Triplet Repeats // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 64. - P. 360-364.

251. Timchenko L.T., Timchenko N.A., Caskey С. T, Roberts R. Novel proteins witli binding specificity for DNA CTG repeats and RNA CUG repeats: implications for myotonic dystrophy // Hum. Mol. Genet. 1996-V.5.- P.115-121.

252. Timchenko N., Iakova P., Cai Z.J., Smith J.R., Timchenko L.T. Molecular Basis for Impaired Muscle Differentiation in Myotonic Dystrophy // Mol. Cell. Biol. 2001. - V. 21. - P. 6927-6938.

253. Thornton C.A., Johnson K., Moxley R.T. Myotonic dystrophy patients have larger CTG expansions in skeletal muscle than in leukocytes // -Am. J. Hum. Genet. 1994. - V.35. - P.104-107.

254. Thornton C.A., Wymer J.P., Simmons Z., McClain C., Moxley R.T. Expansion of the myotonic dystrophy CTG repeat reduces expression of the flanking DMAHP gene // Nat. Genet. 2002. - V. 16. - P. 407-409.

255. Tsilfidis C., MacKenzie A.E., Mettler G., et al. Correlation between CTG trinucleotide repeat length and frequency of severe congenital myotonic dystrophy //Nat. Genet. 1992. - V. 1. -P. 192-195.

256. Turnpenny P., Clark C., Kelly K. Intelligence quotent profile in myotonic dystrophy intergenerational deficit and correlation with CTG amplification // J. Med. Genet. 1994. - V.31. -P. 300-305.

257. Verrijn Stuart A.A., Huisman M., van Straaten H.L. et al. "Shake hands"; diagnosing a floppy infant-myotonic dystrophy and the congenitalsubtype: a difficult perinatal diagnosis // J. Perinatal Med. 2000. - V.28. -P.497-501.

258. Vinereanu D., Bajaj B.P., Fenton-May J., Rogers M.T., Madler C.F., Fraser A.G. Subclinical cardiac involvement in myotonic dystrophy manifesting as decreased myocardial Doppler velocities // Neuromuscul. Disord. -2004.-V. 14.-P. 188-194.

259. Zerylnick C., Torroni A., Sherman S., Warren S. Normal variation at the myotonic dystrophy locus in global human populations // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V.56. - P.123-130.

260. Zhang Y., Monckton D.G., Siciliano M.J., Connor Т.Н., Meistrich M.L. Age and insertion site dependence of repeat number instability of a human DM1 transgene in individual mouse sperm // Hum. Mol. Genet. -2002. V. 11. - № 7. . p. 791-798.

261. Zunz E., Abeliovich D., Halpern G.J., Magal N., Shohat M. Myotonic Dystrophy No Evidence for Preferential Transmission of the Mutated Allele: a Prenatal Analysis // Am. J. Med. Genet. - 2004. - V. 127A. - P. 5053.

262. Yamagata H., Kinoshita M., Komori Т., Kondo I., Miki T. Molecular analysis of two pre-mutations in myotonic dystrophy // Clin. Genet. 1998-V.54.-P. 354-357.

263. Yamagata H., Nakagawa M., Johnson K., Miki T. Further evidence for a major ancient mutation underlying myotonic dystrophy from linkage disequilibrium studies in the Japanese population // Hum. Genet. 1998. - V. 43.-P. 246-249.

264. Wang J., Pegoraro E., Menegazzo E., Gennarelli M., Hoop R.C., An-gelini C., Hoffman E.P. Myotonic dystrophy: evidence for a possible dominant-negative RNA mutation // Hum. Mol. Genet. 1995. - V. 4. - P. 599606.

265. Watanabe Т., Takagi A., Sasagawa N., Ishiura S., Nakase H. Altered expression of CUG binding protein 1 mRNA in myotonic dystrophy 1: possible RNA-RNA interaction // Neurosci Res. 2004. - V. 49. - P. 47-54.

266. Watkins W.S., Bamshad M. and Jorde L.B. Population genetics of trinucleotide repeat polymorphisms // Hum. Mol. Genet. 1995. - V. 4. - P. 1485-1491.

267. Willems P.J. Dynamic mutations hit double figures // Nat.Genet. -1994.-V. 8.-P. 213-215.

268. Winchester C.L., Ferrier R.K., Sermoni A., Clark B.J., Johnson. Characterization of the expression of DMPK and SIX5 in the human eye and implications for pathogenesis in myotonic dystrophy // Hum. Mol. Genet. -1999. V. 8. - № 3. - P. 481-492.ifo

Информация о работе

Сухомясова, Айталина Лукична
кандидата медицинских наук
Томск, 2005
ВАК 03.00.15

Диссертация

Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия) - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы